细胞衰老分子机理研究进展.ppt

细胞衰老的基因表达谱研究 衰老细胞与年轻细胞基因（4096条）芯片杂交信号强度散点图  延缓衰老的CSIG (Cellular Senescence-Inhibited Gene) CSIG蛋白定位于核仁； 在组织中广泛表达，心脏、骨骼肌、胎盘中表达较高； 随细胞增龄表达下降； 具有延缓细胞衰老的作用。 CSIG通过抑制PTEN的合成，延缓衰老。 马利伟等 （ Ma LW, et al.） Mol Cell Biol 2008，28: 6290-6301  生活习惯 合理膳食 戒烟、少酒 适度节食 多吃清除自由基食物 体育锻炼 心理卫生 药物干预 结果：人2BS细胞p16基因上游存在一个由GAAGGT构成的负调控元件ITSE，且发现年轻细胞有24kDa蛋白与负调控元件结合，抑制p16表达，衰老细胞缺乏此蛋白质。 用缺失突变删除该元件，能否使p16表达增强？ 定点缺失突变证明：ITSE是负调控元件 以分泌型碱性磷酸酶（SEAP） 活性体现启动活性 删除前 删除后 年轻细胞的p16基因调控区在删除-522~ -482后启动活性反而增高 结论 负调控机制减弱是p16 在衰老细胞中高表达的重要原因。表现为负转录因子减少。 发现序列为GAAGGT的负调控元件，位于p16基因翻译起始信号ATG以远上游-491-485bp处。发现p16的负转录因子（分子量约2.4万）。 汪维等（ Wang W, et al.） ： J Biol Chem.2001, 276(52), 48655-48661 负调控机制减弱是p16 在衰老细胞中高表达的重要原因。 表现为负转录因子减少。 汪维等（ Wang W, et al.） ： J Biol Chem.2001, 276：48655 与衰老相关的p16转录，存在调控网络 郑文婕等（Zheng WJ , et al.）： J Biol Chem.2004,279 : 31524（间接负调 Id1） 吴军峰等（Wu JF , et al.） ： Plos One 2007, 2: e164 （直接正调 Sp1） 黄菁等（Huang J, et al.）： Plos One? 2008, 3: e1710. （间接负调 SirT1） 甘起霓等（Gan QN, et al.） ： J Cell Sci 2008,121:2235 （直接正调 PPAR ?） 周瑞等（Zhou R , et al.） ： Nucleic Acids Res 2009, 37:5183 （间接负调 Lsh） 李红凯等（Li, HK, et al.）： Oncogene 2010, Jun 28网刊（直接正调 HBP1） 黄昱等（Huang Y,et al. ） ：Cell Mol Life Sci 2010, Aug 25网刊（直接负调 B-myb） p16 的转录后调控机制 影响mRNA稳定性的RNA结合蛋白 HuR （直接负调↓ ） AUF1 （直接负调 ↓） AUF1与HuR与p16的mRNA ３‘ 非翻译区结合,促降解。 衰老时↓， p16的mRNA稳定性↑ 。 王文恭等（ Wang WG, et al.） EMBO reports 2005 ,6:1 常娜等（ Chang N, et al.） Mol Cell Biol 2010 , 30:3875 miR-24可抑制p16翻译（Lal A, et al ）PLoS ONE 2008,3: e1864 （直接负调↓） 细胞衰老相关新基因的研究 TOM1是一种溶酶体相关基因，在细胞衰老时高表达 。 首次揭示：TOM1基因与细胞衰老相关。 促进TOM1表达可加速衰老，引起p16及p21表达。如抑制之，结果相反。 加速衰老的TOM1 (Target of Myb) 郭淑贞