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7. 生物信息学基础 Bioinformatis 7.1 人类基因组计划 Human Genome Project 7.1.1 问题的提出 (HGP) 奋斗目标：探索生命的奥妙，揭开生命之谜，实现 人类对自身的认识和保护。 肿瘤十年计划；脑计划；蛋白质计划；信号传导计划； 遗传工程计划 ? 仅靠单一学科，如细胞学、发育学、遗传学、分子生物学 等的独自努力，太局限，难。 ? 要知道事物的局部作用机制，须先知道全局。 ? 进行全部基因（即基因组）的研究（HGP)。最终目的 是对生命进行系统科学的解码。 遗传学偏向于单个基因的研究， HGP是对整个基因组的全部基因，从整体水平考虑基因的存在、基因的结构和功能、基因之间的相互关系等。 HGP成为了生命科学领域第一大科学工程。 7.1.2 人类基因组计划的发展 1984年 DOE 委托Alta, White R., Mendelsonhm M 科学家 专业会议；1985年提出人类基因组计划的动议；1986年McKusick V 称从整个基因组层次上研究遗传的科学为基因组学；1986年Dulbecco R “Science”发表文章；1986 Gilbert W Berg P 主持人类基因组计划专家会议；1987年DOE和NIH下拨研究经费；1988年NRC的专家发表mapping and sequencing the human genome报告；1988年成立了国家人类基因组研究中心。Watson 第一任主任。 7.1.3 世界的行动 1986年Science上 Dulbecco R重要文章“肿瘤研究的转折? 人类基因组的全序列分析”。 包括肿瘤在内的一切疾病的发生，都与基因相关。是“零敲碎打”？ 还是从整体上研究和分析整个人类基因组？他指出，这个世界上发生的一切事情，都与这人类的DNA序列相关。只有弄清人类基因组全部或大部分基因的工作情况，实施其它计划才有可能。这样的工作是任何一个实验室难以单独承担的。 经过5年辩论，美国国会通过“人类基因组计划”1990年10月1日启动。计划15年，30亿$ 。之后英国、法国、德国、日本、中国。 7.1.4 任务与进展 四张图谱:遗传图谱；物理图谱；序列图谱；基因图谱 7.1.5 重要性和经济利益 1).‘土地’的分割；“新大陆探险热”； --- 弄清基因组结构和功能；弄清地球上的地理位置。 2). 遗传资源至关重要 7.1.6 人类基因组计划的延伸 后基因组计划；功能基因组计划 7.1.7 人类基因组计划实施（研究工作）的步骤 1). 基因组作图 人类基因组 DNA序列分布于22条常染色体和2条性染色体，染色体不能直接测序，故HGP的第一阶段的任务是将基因组这一巨大的研究对象进行分解，使成为较容易操作的小的结构区域，这一过程称为作图。 作图的类型： i）遗传连锁图；ii） 物理图 i 遗传连锁图，通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率，确定它们的相对距离(cM)。 遗传图的作出，需要应用多态性标志。 ? 80年代中期，标志是限制性酶切片段长度多态性(RFLP); 此类标志的数量较少，多态性信息也较低。 ? 80年代中期，发展短串联重复序列标志(short tandem repeat,STR; or microsatellite,MS)。其信息含量优于RFLP。 ?1994年，法国和美国科学家共同努力，完成了由RFLP和MS组成的包括5826个标志、分辨率高达0.7cM的遗传图谱。 ?近来，第三代多态性标志，SNP(single nucleotide polymorphism)成为一种新型手段，其意义超出遗传图的范围。 ii 物理图，确定各遗传标志之间的物理距离图谱（bp,or kb, or Mb)。 物理图包含了二层意义:一是获得分布于整个基因组的序列标 签（sequence tagged site,STS),每隔一定距离有一个标志； 二是构建覆盖每条染色体的大片段DNA连续克 系。 2). 基因组DNA大规模测序 7.2.2 基因，基因组 Gene, Genome 1). 基因的概念 从分子生物学角度看，基因是负载特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下能表达这种遗传信息，产生特定的生理功能。 2). 基因的分类 按基因功能分类： (1). 结构基因 (2). 调控