化学反应中的保护与去保护.pdf

第二章 保护与去保护 2.1. 羟基的保护 1. 前言 羟基广泛存在于多种生理上和合成上有重要意义的化合物中，如核苷、碳水化合物、甾体化合物、 大环内酯类化合物、聚醚和一些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机化合物中一个很重要的官能团，其可 转变为卤素、氨基、羰基、羧基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、卤化、脱水或许多官能团的转 化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。在含有多官能团的复杂分子合成中，如何选择性保护羟基和脱 保护往往在许多新化合物的开发过程中起关键作用，如紫杉醇的全合成。羟基的保护主要通过将其转变为 相应的醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基保护的醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲 基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为 多见。 2. 羟基硅醚保护及脱除 硅醚是最常见的保护羟基的方法之一，主要有TMS、TES、IPDMS、DEIPS 、TBS、TBDPS、TIPS 等多种保护基。随着硅原子上的取代基的不同，保护和脱保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多 官能团时，空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。在进行选择性脱保护反应时，硅原子周围的空间 效应，以及被保护分子的结构环境均需考虑。例如，一般情况下，在TBDMS 基团存在时，断裂DEIPS(二 乙基异丙基硅基)基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。在这些例子中，分子结构中空间位 阻是产生相反选择性的原因。电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相似的醇来说， 电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因此可以选择性脱保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效： 烷基硅醚在酸中容易脱保护，而酚基醚在碱性条件下更容易脱保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提 高碱性条件下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。对大多数醚来说，在酸中的稳定性为 TMS(1)TES(64)TBDMS(20,000)TIPS(700,000)TBDPS(5,000,000); 在碱中稳定性为 TMS(1)TES(10-100)TBDMS～TBDPS(20,000)TIPS(100,000) 。一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲 醇，尽量不要选用TMS 作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。 任何的羟基硅醚都可以通过四烷基氟化铵如TBAF 脱除，其主要硅原子对氟原子的亲和性远远大于 硅-氧之间的亲和性。在用TBAF 裂解硅醚后，分解产生的四丁基铵离子有时通过柱层析或HPLC 很难除 干净，而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质谱，因此这时需要使用四甲基氟化铵或 四乙基氟化铵来脱除。 使用硅醚保护的另一个好处是可以在分子中游离伯胺或仲胺的存在下，对羟基进行保护，其主要由 于硅-氨键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合，这正是与其他保护基不同之处。 顺便提一句，一般而言，绝大部分的硅-氮键的结合是不稳定的，其很容易被水解掉。 2.1 三甲基硅醚的保护(TMS-OR) 许多硅基化试剂均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易烷基化， 但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解，三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高 的挥发度而利于其在色谱和质谱中分析。 32 2.1.1 三甲基硅醚羟基保护示例(J. Org. Chem. 1996, 61, 2065) AcO O OTES AcO O OTES HO TMSO H O H O HO BzOAcO HO BzOAcO 1 2 Compound 1 (3.00g, 4.286mmol) was dissolved in