大分子药物的免疫原性评价.pdf

药物的免疫原性评价 免疫分析实践领域独立评论员 章登吉 免疫原性评价实践中的热点问题 什么类型的药物需要进行免疫原性评价 药物研发的哪些阶段需进行免疫原性评价？ 滴度实验要不要做？ 中和抗体何时开始做？ 细胞因子风暴的发生是否需要从T细胞角度考虑？ 分析方法中耐药性要多高才算满足要求？ 标准阳性抗体如何制备如何制备、选择？ 临床前阶段为什么要做免疫原性评价？其意义 临床前免疫原性结果如何解读？ 对于统计学做法如何理解？ 长期稳定性要不要做？ 现行指导原则的缺憾在哪里？国内指导原则何时出来？生 物类似药可能要单独制定 免疫原性评价关键词 基于风险的原则 （Risk-based ） 具体问题具体对待 （Case by Case) 多层次递进式进行 （Multi-Tiered Testing Approach ） 目前免疫原性分析领域不确定点很多，细节性的争议问题很多，许多机构具体做法差异很 大，理解也不同，国内无法规，国外法规又很笼统，所以对于许多问题难以得到明确答案， 三个关键词是被国内领域专家说得最多的，这是一种很保守但又很有道理的答案。 免疫原性相关基础理论与临床前安全评价 何为抗原，何为免疫原性（广义） 抗原（antigen ）：指在机体中引起特异性免疫应答 反应的物质。  免疫原性（immunogenicity）：被注射入动物或人体内 后，使其产生循环抗体或改变免疫细胞的反应性  免疫反应性 (immunorectivity) 指抗原分子能与相应免 疫应答的产物 ( 抗体或致敏淋巴细胞 )，在体内或体外 发生特异性结合的性能。 全抗原 （complete antigen）：既有免疫原性又有 免疫反应性  半抗原 （hapten）：只能与特异抗体作用，但不引 起机体免疫应答的分子 药物安评中所指的免疫原性（狭义）  Immunogenicity refers to the immune response of the host against the Therapeutic Protein The immunogenic response generally includes both cellular (T cell) and humoral (antibody) arms of the immune response, however we usually measure antibodies. Antibodies directed against TP (anti-drug antibodies, ADA) may consist of IgM, IgG, IgE, and/or IgA isotypes. -interactions between antigen presenting cells, T- helper cells, B-cells, and their associated cytokines 哪些药物需进行免疫原性评价？ • Therapeutic proteins (Biologics/Biotherapeutics) are 40 aa polypeptides whose active components are derived from a biological source by being produced in microorganisms and cells (humans and animals) using biotechnology --Not chemically synthesized --E.g. Hormones, cytokines, enzymes, antibodies, fusion proteins ≤40 aa polypeptides and chemically synthesized polypeptides need not to be evaluate im