孕激素受体论文.pdf

孕激素受体 综述 孕激素在女性生殖系统中起着重要的作用，这些生理作用主要是通过与孕激素受体 结合表达的。孕激素受体(progesteronereceptor，PR)是核受体超家族成员之一。主要有 两种亚型PRA和 PRB。孕激素受体在介导与调节卵巢、子宫和乳腺的功能及生殖活动中起 着关键的作用。 一、孕激素受体的结构和功能。 1.PR的结构 孕激素受体(PR) ，按照氨基酸序列从 N一末端到C一末端可分为A、B、C、D、E、F6 个区域(图1)。当有激囊等配体存在时，与 E区的激素或配体结合部位(ligand binding domain ，LBD)结合 ，这个区是结构最大功能最复杂的区域 ；当无配体存在时 ，D区即铰链 区，可结合热休克蛋白(heatshock protein90 ，HSP90)，从而阻止了各受体之间形成二 聚体。C区是受体与DNA结合的区域(DNAbindingdomain ，DBD)，能与基因调控区的 特定 DNA序列结合。A／B区为高度可变区，是受体与抗体结合的部位。F区则起调节转 录激活的作用。 图 1 2. PR的亚型与功能 PR的亚型与功能PR主要包括2 种亚型 PRA 和 PRB。在多数情况下 ，PRB 转录活性 较强，而 PRA 则对 PRB的转录活性有抑制作用，同时 PRA 可使孕激素拮抗剂产生抗雌 激素样作用，而 PRB 则无此作用。PRA 和 PRB的不同功能是由其结构的差别引起的 ：特 异性反式激活作用决定簇AF1、AF2、AF3和ID可介导孕激素受体的调节， 如上图AF1、AF3和ID位于A/B 区，AF2位于 E 区;AF1 、AF2 和AF3均可单独激活转录 ， 并对启动子和特异细胞起增效作用;AF1和AF2是 PRA 和 PRB所共有的，而AF3 是 PRB 特有的 ，位于 PRB的上游区;ID是两者共有的 ，却只在 PRA上起作用 ，能抑制AF1 、AF2、 ER，但不能抑制AF3的功能，另外ID有利于 PRB与辅助因子(SMRT)结合，而 PRA不能 有效地募集辅助激动子，故 PRB活化转录作用强于 PRA;PRA不仅活化转录作用弱，而且 还可抑制 PRB的功能，并可通过非PR结合的磷酸化途径抑制雌激素受体，雄激素受体， 糖、盐皮质激素受体介导的转录作用。PR还有第三种 PR 亚型 PRC，PRC不能结合 DNA， 但可同其他 2 种 PR 亚型形成二聚体 ，拮抗其生物学活性。PRC 在包括子宫内膜在内的孕 激素反应组织中广泛存在 ,它在子宫内膜癌和乳腺癌的孕激素和抗孕激素治疗中具有潜在 意义。hPR也主要包括两种亚型hPR—A、hPR—B。hPR的作用机制与PR相似。 孕激素受体的基因表达与调控 PR的亚型 PRA 和 PRB ，均由位于染色体11q13 的 同一基因编码，但受两种不同启动子A 和 B 控制 ，转录形成两类碱基数不同的 mRNA 分 别表达由796 和933个氨基酸组成的蛋白产物。PRA 的相对分子质量为 90 kD, PRB 为 120kD。两者惟一区别是PRB的N-末端较 PRA 多 164 个氨基酸。两种亚型在靶细胞中 的表达及调控可能影响孕激素对靶细胞作用的敏感性。雌激素、雌激素拮抗剂、孕激素、孕 激素拮抗剂、GnRH—a、cAMP 以及生长因子等都对 PR 及 PR 亚型有调控作用。 孕激 素的调控具有细胞特异性。孕激素 ，增加子宫内膜间质细胞 PR和 PR的mRNA的水平(A ， B亚型) ，下调腺上皮细胞PR和 PR的mRNA的水平(A,B亚型) ，并与配体受体结合相关。 二、孕激素受体的转录活化机制 孕激素受体的转录活化机制与其他甾体类核受体相似。当没有配体与其结合时 ，受体无 转录活性并且与热休克蛋白(Heatshockprotein，HSP)形成复合物。此时孕激素受体主要 分布于细胞质中。一旦受体与配体，如孕酮等，相结时，受体的构象发生改变，与 HSP复 合物解离 ，并进入细胞核。受体单体之间形成同源二聚体 ，与靶基因调节区域的特异性DNA 结合，参与对靶器官增殖和分化的调控。 当受体的激动剂和 PR结合后可以直接激活转录机制或是通过活化转录激活因子 (Co-activator)发挥转录激活作用。转录激活因子具有放大转录调控的作用。而当受体拮抗 剂与 PR结合后可以通过直接阻断激动剂与受体的结合发挥抑制作用 ，但更主要的是通过活 化转录抑制园子(Co-repres