拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用.pdf

中国科学B辑化学2004，34(3)177～l87 拉伸分子动力学模拟配体．受体相互作用4 许叶春沈建华“ 罗小民沈旭 陈凯先 蒋华良” (中国科学院f．海生命科学研究院上海药物研究所新药研究国家重点实验审药物发现与设计叶一心．1．海201203) 摘要 配体和受体之间的相互作用研究有助于阐明配体的作用机理，为合理药物设计提供线 索新发展的拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过程可以在纳 秒尺度内进行模拟，从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受体的结合或解离过程文中通 过详细介绍拉伸分子动力学方法对石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合和解离过程以及HIV一1逆转录 酶和其非核苷酸类似物抑制剂Ⅸ一APA解离过程的成功模拟，综述拉伸分子动力学模拟在研究配 体和受体相互作用中的应用． 关键词 分子动力学 拉伸分子动力学配体和受体相互作用研究 分子识别和特定的配体一受体相互作用是许多生 nlolecular (steered 理过程的关键步骤，如酶的催化、细胞器组装、能量 镜实验的启发而发展起来的SMD在模拟过程中施 转换、信号传导、控制功能的分化和遗传物质的复制、 加一类似于原子力显微镜力探针的外力(或简谐势)于 表达和存贮等都需要通过配体和受体的非共价键结 眄己体，使其加速与蛋白质的解离，并且记录这‘动态 合来诱发其功能反应的实现：同时，蛋白质和小分子 解离过程中力随时间变化的曲线通过对力曲线的 之间的相互作用为许多药物的作用机理提供了重要 分析，结合模拟所得到的结构和能量信息，可以定性 信息因此，正确理解蛋白质和小分子之间的相互作 地分析蛋白质与配体间相互作用、配体诱导蚩白质的 用有助于合理地进行药物设计”1“ 构象变化、配体最优结合路径以及配体对蛋白质选择 常规的实验方法采用测定反应平衡常数来检测 性结合等重要信息：同时，通过多次SMD模拟，也 配体和蛋白质之间结合强度原子力显微镜的发展 可以定量计算出配体一受体的结合能【11 使其可以对单分子进行操作，可以将蛋白质和配体 本文主要通过我们自己的例子介绍拉伸分子动 复合物中的配体拉离蛋白质的结合位点，为理解配 力学原理和方法及其在模拟酣体一受体识别和解离过 体解离过程提供信息”’“拉伸分子动力学模拟 程中的应用 2003一10-27收稿，2004．03．29收修改稿 ++联系人，Email：lhshen@mailshcncac shcncacCN cn鄹hljiang@mail SCIENCEINCHINASer．B Chemistry 万方数据 178 中国科学B辑化学 第34卷 1分子动力学 (8) 2 拉伸分子动力学从分子动力学演化而来，在介 mi 绍拉伸分子动力学之前，我们首先介绍分子动力学 不断重复这一过程从而得到体系随时间变化的轨迹． 的概念、分子动力学的发展以及分子动力学在生命科 因此，分子动力学模拟可以提供单个粒子随时间变 学研究中的作用． 化的最基本的细节，他们可以用来描述关于模型体 系性质的特定问题，而且经常比实验容易实现，如配 1．1分子动力学原理