胚胎干细胞的亚全能型.pdf

第六课 胚胎干细胞维持亚全能性的分 子基础 引言  ES细胞能够无限制地进行忠实的自我复制(Self Renewal)。在适当条件下，在自我分裂增殖的过 程中可以同时维持其亚全能性（Pluripotency）。  多能性是ES细胞巨大应用前景的基础，那么ES细 胞维持多能性的分子基础是什么？ 内容提要 1. 细胞外因子与ES细胞的多能性 2. 维持ES细胞全能性的相关信号通路 一、细胞因子对干细胞亚 全能性的影响 细胞因子  细胞因子(cytokine,CK)是由细胞产生的一类在细 胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白 质或小分子多肽。大多数细胞因子的分子量在15- 30KD之间，多以单体形式存在，也有少量如IL- 10、TGF-β等以双体形式存在。  细胞因子具有调节和促进细胞生长以及损伤组织 修复等多种功能。 IL-6家族成员 1、Interleukin-6 ，IL-6, 细胞因子白介素6 2、白血病抑制因子Leukemia inhibitory factor (LIF) 3、Oncostrain M, OSM 制瘤素 4 、Ciliary neurotrophic factor, CNTF睫状神经营养 因子 5、Cardiotrophin-1, CT-1心肌营养素 白血病抑制因子(LIF)  众所周知，小鼠ES细胞在体外培养时需要靠滋养 层细胞维持其多能性，而滋养层的作用主要是通过 分泌LIF来实现的。  LIF最早由Tomida于1984年研究鼠骨髓样白血病 M1细胞时发现，对鼠骨髓样白血病细胞具有抑制 作用。 细胞因子的特点  细胞外因子的结构与功能相关，可以作用于不同 细胞，参与调节细胞增殖或分化，或同时调节两 者。具有多效性。  CT-1、OSM和CNTF 以及LIF之间在防止ES细胞分 化以及体外培养中维持ES细胞衍生化生长作用时 可以互换，表明这些细胞因子在功能上具有冗余 性。 细胞因子受体  大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的 异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链 和一个参与信号的β链。  α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结 合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。  在细胞因子受体中存在着不同细胞因子受体共用同一种链 的现象。 GP130——细胞因子共同链  GP130是一种分子量130KD的跨膜糖蛋白，是IL-6 的信号传导链。  IL-6和IL-6受体(IL-6R)结合后，并不引起信号的跨 膜传递，还必须与二个gp130分子结合，使之发生 同二聚体化，导致细胞浆内Jak激酶的活化，引起 信号传递。 Structure of gp130 Fibronectin type III module IL-6/IL-6R引起gp130的二聚作用 sIL-6R与大部分可溶性细胞因子受体不同，一旦与IL-6结 合，形成IL-6/sIL-6R复合物后，可以和膜型IL-6R 同样的亲 和力与膜型gp130分子结合，引起信号传导。 IL-6/IL-6R,IL-11/IL-11R可以引起gp130的同源二聚作用 LIF和CT-1都可以和LIFR结合，引起gp130与LIFR的异源二聚 作用 CNTF与受体CNTFR结合后，可以促进gp130与LIFR的异源二 聚体的形成 OSM通过与gp130结合，促使gp130/LIFR或OSMR/gp130的 异源二聚体的形成 LIF/LIFR 在胚胎发育中表达 LIF mRNA首次出现在小鼠胚胎的桑椹期 LIFR和gp130 mRNA首次出现在囊胚期