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胚胎植入研究的回顾和展望 陈琦①② 彭洪英① 张莹①② 雷丽①② 段恩奎①* （①中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室，北京 100101 ；②中国科 学院研究生院，北京 100094 *联系人 E-mail ：duane@ioz.ac.cn ） 摘要：胚胎植入的成功与否是决定胚胎能否进一步发育的门槛。人类对胚胎植入现象的观察和认识已 经超过百年，从早年胚胎植入的解剖学，组织学，超微结构，到胚胎植入的激素调控认识，再到最近十 多年来的基因功能研究及基因组、蛋白组学的大规模分析，我们对胚胎植入的生理和分子机制已经有了 越来越深刻的认识；同时，这些知识积累为临床上开展和改进辅助生育技术起到了重要的推进作用。目 前我们已经知道：胚胎植入能否正常发生，一方面需要早期胚胎发育形成囊胚并获得着床能力，同时子 宫需要协同进入接受状态，即所谓的植入“窗口期”。这两个相对独立却又彼此联系的过程涉及母体全身 的激素调控以及局部的胚胎与子宫间复杂的信息交流。本文将围绕子宫和胚泡这二条主线对胚胎植入研 究历史的一些重要事件进行回顾和阐述，总结植入过程中已知的重要分子信号通路，并提出该领域尚存 的诸多有趣而重要的问题。相信有关胚胎植入机理的进一步阐明将为女性不孕不育的治疗以及新型避孕 药的开发带来新的曙光。 关键词：胚胎植入、子宫接受性、囊胚激活、发展历史 前言： 对人类妊娠而言，由于早期流产所衍生出的社会经济问题正备受全球范围内的关注，而多数早期流 产往往发生于胚胎植入期前后。目前尽管全球人口数在快速上涨，到 2050 年预计将突破 90 亿，然而， 全世界仍有 15％的夫妇由于不孕不育无法拥有自己的子女。体外受精以及胚泡移植技术的出现和运用已 经为多种原因导致的人类不孕不育提供了解决方案，然而，胚泡在移植进入子宫后低植入率始终让人非 常失望，这很大程度上是由于移植进入的胚胎与子宫的发育不同步（子宫处于非接受状态）[1] 。在胚胎 植入领域，近年来通过小鼠实验和临床的证据逐步确立了一个新兴的学说，该学说认为胚泡植入的成功 与否不能仅仅以“植入”和“不植入”来判断，而且胚泡在子宫中植入的时相对于妊娠中后期的胎盘发 生和胎儿发育也是至关重要的，即胚胎植入的质量将决定整个妊娠的质量及成年以后疾病的发生[2-5] 因 此，深入揭示与胚胎植入过程相关的分子细节则显得非常有必要。它将帮助我们解决目前全球范围内两 个重大的难题：即治疗不孕和开发新型避孕药。 1 胚胎植入能否正常发生，一方面需要早期胚胎发育形成囊胚并获得着床能力，同时子宫需要协同进 入接受状态，即所谓的植入“窗口期”。这两个相对独立却又彼此联系的过程涉及母体全身的激素调控以 及局部的胚胎与子宫间复杂的信息交流。从基础研究的角度来看，经过多年的积累，我们对胚胎植入各 个阶段形态学及细胞学上已经有了较为清楚的认识；基于近年来实验技术的进步，目前我们已经能够对 胚泡和子宫内的基因和蛋白质表达进行全面的检测，并对植入过程中的一些分子间相互作用作出预测。 另外，大量的基因敲除小鼠模型也为我们提供了相关基因功能的丰富信息，并逐渐成为该领域的主要研 究手段。然而，仅仅通过分析胚胎植入相关的基因表达谱以及通过基因敲除鼠的表型分析来揭示植入的 机理显然是不够的。因为如果对胚胎植入的研究背景缺乏深厚的了解，简单的表达及表型分析往往不能 揭示该复杂生理现象背后的奥秘；同时，一味地通过基因敲除来研究胚胎植入会导致我们忽视一些植入 过程中非常基本而重要的现象，导致对胚胎植入过程的理解趋于狭隘。因此，对本领域的重要发展史及 一些有趣的非主流方向进行一个回顾和分析则显得非常必要。本综述将针对胚胎植入过程中的若干重要 环节，以来自动物模型（主要是大鼠和小鼠）的信息为主，从生理和分子机制的角度阐述本领域的一些 重要发展史，同时我们会在适当的时候对其他物种及人类的相关比较研究进行讨论。 一、关于胚胎植入过程中子宫“窗口期”概念的确立 早年关于子宫对植入接受窗口的研究是基于成熟的胚胎移植技术。在这里我们需要介绍一个大、小 鼠胚胎移植中经常用到的一个概念：“假孕状态”：当没有生育能力的雄鼠（如人工结扎输精管）与雌鼠 交配后即产生了假孕雌鼠