药物相互作用研究指导原则201205.pdf

附件 14： 药物相互作用研究指导原则 一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移 1 酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢），可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如HMG CoA 还原酶抑制剂）。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。 2 此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本 身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此， 即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互 作用的探索。 尽管某些治疗用生物制品会改变经P450酶代谢的药物代谢过程（例 如，I 型干扰素在转录和转录后水平抑制 CYP1A2 的生成，从而可抑制 茶碱的清除），然而，典型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的 普遍要求。随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物 代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类相互作用。鉴于 其独特的性质，开始进行生物制品有关的药物相互作用研究之前，建议 适当与SFDA 进行商讨。 根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别）， 识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相 互作用研究结果的诠释。这些因素（如 CYP2D6 基因型）可能影响相互 作用的程度。此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径 就变得非常重要，应进行研究。 代