蒿甲醚的研发历程.pdf

第 23 章  抗疟药蒿甲醚                                   郭俊峰，宋子兰，张翱      目录  23.1 疟疾及抗疟药物  23.3 蒿甲醚的合成及抗疟活性研究  23.2 青蒿及青蒿素的发现    23.3.1 蒿甲醚的发现    23.2.1 青蒿及其抗疟活性    23.3.2 蒿甲醚的抗疟活性及作用机制    23.2.2 青蒿素的发现    23.3.3 蒿甲醚的临床研究    23.2.3 青蒿素的合成及衍生化    23.3.4 蒿甲醚的其他生物活性   青蒿素的合成  23.4 蒿甲醚研发的启示   青蒿素的衍生化  参考文献   蒿甲醚研发大事纪  1967 年  我国开始从中草药中筛选新型抗疟药  1971 年  黄花蒿的乙醚提取物经动物实验证明是抗疟的有效成分  1972 年  黄花蒿的乙醚提取物在海南进行小规模的临床试验，显示出高效、速效的 抗疟活性；   1973 年  黄花蒿的抗疟有效单体被分离纯化，即“青蒿素”  1974 年  青蒿素在山东、云南进行扩大治疗恶性疟和间日疟，疗效良好，但有易复 燃的缺点  1975 年  青蒿素的分子结构和化学结构相继被测定，次年完成其绝对构型的测定  1976 年  中科院上海药物所对青蒿素进行结构改造，经筛选获得蒿甲醚；经动物实 验证明，蒿甲醚抗疟活性比青蒿素高数倍  1978 年  蒿甲醚油针剂在海南进行临床试验，其抗疟效果超过青蒿素  1981 年  在上海召开“疟疾治疗药蒿甲醚鉴定会”  1987 年  蒿甲醚油针剂作为一类新药批准生产  1990 年  中国科学家发明复方蒿甲醚(蒿甲醚——苯芴醇)，并向中国专利局申请了相 应的工艺专利  1991 年  中国为复方蒿甲醚申请 PCT 专利，随后向全球 60 余个国家和地区递交了专 利申请  1992 年  复方蒿甲醚被批准生产  1994 年  瑞士诺华公司买走复方蒿甲醚在中国以外的销售权  1997 年  蒿甲醚油针剂被 WHO 列入第 9 版“基本药物目录”  1998 年  复方蒿甲醚以商品名“Coartem ”首次在加蓬共和国注册成功  2002 年  复方蒿甲醚被 WHO 列入第 12 版“基本药物目录”  2009 年  美国 FDA 批准复方蒿甲醚上市，这是 FDA 批准的首个我国原创专利药  23.1  疟疾及抗疟药物  疟疾俗称“打摆子”，在云南西双版纳又称之为“琵琶鬼”，它是由雌性按蚊叮咬人体 并将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的疾病。疟疾是危害人体健康，最频繁发生的传染 病之一，全球约有 40% 的人口仍受疟疾威胁，每年约有 3~5 亿人感染这一疾病并造成超过 100 万人死亡，其中大部分发生在热带和亚热带地区，尤其是非洲 1 。据世界卫生组织(WHO) 统计 2 ，仅 2010 年，全球就有 106 个疟疾流行国家和地区，共有 2.16 亿疟疾病例，死亡 65.5 万人，其中 86%的受害者是 5 岁以下的儿童。因此，即便是在医药卫生条件大为改善的今天， 疟疾仍是世界上虫媒传染病中发病率和死亡率最高的疾病之一。  在与疟疾这一古老疾病几千年的抗争历程中，人们最初均是采用当地各种传统医学方 法或民间中草药来认识和治疗疟疾，但疗效欠佳。现代抗疟药的发现，极大地改善了这一状 况，在治疗和抢救疟疾病人中