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Toll样受体介导细胞内信号通路及其免疫调节功能【摘要】Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。 【关键词】Toll样受体；免疫调节；牙髓炎 【中图分类号】Q51 【文献标志码】A Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1　receptor　domain，TIR）三部分组成。TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic　acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR结合衔接分子。TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。迄今为止，已发现10个TLR家族成员。 1　TLR在牙髓组织中的表达 人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。Staquet等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2　mRNA表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。成牙本质样细胞或牙髓成纤维细胞经LTA刺激后可通过TLR激活宿主先天免疫体系，产生半胱氨酸－半胱氨酸趋化因子配体（cysteine-cysteine　ligand，CCL）－2，半胱氨酸－X-半胱氨酸趋化因子配体（cysteine-X-cysteine　ligand，CXCL）-10和8，白细胞介素（interleukin，IL）-6、10和1b，肿瘤坏死因子（tumor　necrosis　factor，TNF）等，引发牙髓炎症。牙髓成纤维细胞上的TLR-2协同组胺受体-1产生并释放炎症因子CXCL-10、CCL-5和TNF-α，诱导牙髓炎症发生。 Horst等在分别选取与龋病和牙髓炎有关的三种革兰阳性菌和革兰阴性菌作用于成牙本质样细胞后发现，细胞内TLR-2和4的表达均上调，转化生长因子（transforming　growth　factor，TGF）-β1则可通过抑制成牙本质样细胞内TLR-2和4的表达及其下游炎性因子的释放，减弱炎症反应。Farges等发现，经细菌侵袭后，牙髓细胞内TLR-2、CCL-2和CXCL-1的表达明显增加。这就提示其在牙髓炎症反应中发挥了重要的作用，据此研发的小分子拮抗剂有望抑制牙髓炎症，促进牙髓组织的修复和再生。这些研究结果同国内部分学者的研究结果一致：杜文华等通过共培养促炎因子LPS和抑炎因子TGF-β1同时存在的牙髓细胞发现，在炎症状态下的牙髓组织中，TGF-β1mRNA、／L-6　mRNA表达增加，TLR-4　mRNA的表达没有明显变化。这就提示在牙髓炎症发展过程当中，虽然牙髓组织中TGF-β1的表达增加，TLR-4的表达没有变化，但LPS仍可激活TLR-4介导的信号通路。于鑫等用不同质量浓度的LPS刺激人牙周膜成纤维细胞发现，TLR-2和4均参与了LPS诱导的人牙周膜成纤维细胞表达细胞核因子-kB（nuclear　factor-kB，NF-kB）受体活化因子配体的过程。 2　TLR信号通路 龋坏中的细菌产物可通过成牙本质小管到达牙髓并引起牙髓炎，而革兰阳性菌是主要的浅中龋致病菌，革兰阴性菌是主要的深龋致病菌。TLR-2和4分别作为革兰阳性菌产物LTA的受体和革兰阴性菌产物LPS的受体，可激活机体免疫反应并诱导机体产生炎性因子，在牙髓炎免疫调节中起主要的作用。TLR-4结合LPS介导的信号通路通常有两条途径，即髓样分化因子（myeloid　differentiation　factor，My）D88依赖型途径和MyD88非依赖－含TIR结构域的适配蛋白诱导的干扰素（TIR　domain-