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第四章 药物的杂质检查 药物的杂质是指 物中存在的无治疗作用、或影响 物的稳定性和疗效、甚至对人体 健康有害的物质。这些物质的存在不仅影响药物的质量，有的还反映出生产中存在的问题。 对药物所含杂质进行检查既可保证用 的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证 和企业管理的考核提供依据。 一节 概述 一、药物的纯度要求 药物的纯度即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。药物的来源多种多 样，性质也各不相同，在药物的生产和贮藏过程中，总不可避免地会引入杂质。如 物的生 产中常常要使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。 又如解热镇痛 阿司匹林是由水杨酸乙酰化制得的，当乙酰化不完全或贮藏过程中水解时都 会产生杂质水杨酸。水杨酸不仅对胃有刺激性，而且其分子中的酚羟基在空气中会逐渐被氧 化而产生有色的醌型物质，使药品变色。 人类对药物质纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的 提高而进一步发现 物中存在的新杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。盐酸哌替啶（度 冷丁，I 就是一个典型的例子。早在 1948 年，盐酸哌替啶已被收入英国 典并广泛使用， 直至1970 年经气相色谱分离鉴定，才发现其中还混有两种无效的异构体 （Ⅱ 和 （Ⅲ 。这 两种杂质是生产中因工艺条件控制不当而产生的，它们的含量有时甚至高达20%~30%。目 前中国 典、英国 典、美国 典均对这些杂质的量加以控制。又如对阿司匹林的纯度研究 发现：阿司匹林中除含有水杨酸外，还存在着乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等水杨酸衍 生物。这些杂质具有免疫活性，可导致服用过敏反应。因此，应加以控制。总之，对于药物 纯度的要求不是一成不变的，而应随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，不断改进， 使之更趋完善。 药物的纯度主要由 品质量标准中的 “检查”项下的杂质检查来控制，内容包括可能 存在的杂质名称、相应的检查项目、检查方法和允许限量。对药品的检查应完全按照 品质 量标准的要求进行，不合格的产品不得出厂、不得销售、不得使用。另外 物的纯度还可通 过其物理性状、含量等来反映，如 物中含有超过限量的杂质，就可能使其外观性状发生变 化、理化常数数值出现在规定的范围之外、含量明显偏低或活性降低。因此，对 物纯度的 评价应综合考虑 物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等方面。 符合纯度要求的药品属药用规格。它和符合试剂规格的化学试剂所含杂质的量虽然都 小于规定的限量，但杂质的定义不同。化学试剂中的杂质是指能够引起对化学使用目的有影 响的物质，至于那些可能对生物体引起的生理和毒副作用的物质却未加考虑。例如，试剂规 格的硫酸钡对可溶性钡盐不作检查要求，而可溶性钡盐若存在于 品中则将导致医疗事故。 因此，不允许采用一般的化学 品或化学试剂代替药用规格，更不能把化学试剂当作药品直 接用于临床治疗。 值得说明的是： 品质量标准的检查项下除了有杂质检查的内容外，还包括有效性、 安全性和制剂的检查。有效性的检查是指与药物疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定 中不能控制的项目。如氢氧化铝的制酸力，药用炭的吸着力检查等。安全性的检查有异常毒 性、热原、降压物质、无菌检查等。在药物制剂的质量标准中，还需要检查是否达到了制剂 学方面的有关要求，如重量差异、崩解时限、融变时限、含量均匀度等。这些项目，有的不 属于杂质检查，有的在其他学科如 剂学、药理学和微生物学等课程内学习，所以不再进行 讨论。本章只讨论 物的杂质检查，即检查项下与纯度要求有关的内容。 二、杂质的来源与种类 药物中的杂质检查项目是根据可能存在的杂质来确定的。了解药物中杂质的来源和分 类，可以有针对性地制订出杂质检查项目和检查方法。 （一 杂质的来源 药物中存在的杂质主要来源于药物的生产过程和 物的贮藏过程。 1、生产过程引入的杂质 在合成 的生产过程中，未反应完全的原料、反应的中间体 和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品的杂质。如以工业用氯化钠生产注射用氯 化钠，从原料中可能引入溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等杂质。从植 物原料中提取分离 物时，由于植物中常含有与药物结构、性质相近的物质，很难完全分离 除去，可能引入产品中。如自阿片提取吗 ，有可能引入罂粟碱及阿片中其他生物碱。从植 物中提取的盐酸小檗碱也含有 根碱