灵芝孢子对雄性糖尿病大鼠心肌TNF-α与氧化应激地影响.pdf

苎!!蹩丝查堑垄i塑塑篓筵墼 2．1心臃细胞的代谢陈碍在胰岛素缺乏甜，脂肪组织l目解明显增加，随后游离 脂肪酸EFA)也明显增加，当FFA的吸收率越过利用率时，心肌甘油三酯fiG)含量增 加，扩大细胞内TG的储存，储存的TG水解，导致心脏组织FFA水平增高1“。 幻恕内糖的毒4罔萼三要通过糖愿合威、糖酵解和糖氧他几种途径。在糖藏瘸心脏存 在：(11葡萄糖转运体(GIut4)的数量减少，糖穿过肌纤维膜转落到心肌的速度减慢17,8】； (2)赣磷酸化速度减慢，限刳糖进入纲艇蠹，馒耱氧鼗受擐；FFA鹳可弱爵性增加、 刺激三羧酸铺环(TcA)增加柠檬酸水平，形成的柠檬酸抑制磷酸果糖激酶，围此降低 酸脱氯酶磷酸化，使询酮酸脱氢酶复合物(PDH)失活，结果使丙酮酸氧化减少。以上 机制苷致心肌组织中葡萄糖有辊氧化和无戴酵解过程发生障碍，进入心蕊分解产能的 蓣鹫糖流量减少，心胍细胞糖代澍低下№J。 胰岛素缺乏导致心肌细胞FFA氧化增加和葡萄糖氧化减少，遮将对心脏功能产 生有窖彩舔，包括FFA代澎辩异常巅的氧嚣求，纲胞蠹FFA灼潜在有毒中闷姆豹聚 集等。随着时间的报移，将出现诸如肌球蛋白ATP酶括性降低，肌质网吸收c一+的 能力降低和其它膜酶如N矗十．莨’．ATP簿、Ca2+．ATP酶活性降低，导致e82+稳态改变， 最终导致心脏功能障碍16j。 心脏局部存在RAS，局部ILlS 2．2心J喊局部肾索-血管紧张索系统(RAs)的作用 与维特和修笈心血管结构有关。研究发现，STZ糖尿病鼠心肌组织肾索活性和血管紧 张素转化酶(ACE)活性均明箍升高，血管紧张素原、肾素、1型血管紧张素受体Ir 制受体和血篱紧张素原上调，从而防止AngII台成LgA01。心脏局部RAs激活，以自分 泌，旁分泌镌方式发挥多效性作用卧”。遥过每ATlR绪台，使神经来梢释馥去荦学￡ 腺紊增加，母致血管收缩；促进血管内皮细胞产生内皮素，使血管收缩和血管平滑肌 B 11抵抗胰岛紊榉 1)基因表达，刺激心肌细飑和血管纳生长特别是胶原鲍台成；Ang 生长因子(IGF，1)和胰岛素的作用。心肌细胞产生的IGF．I通过增加心肌C扩浓度和 ll在促进增长方面有挤圈 心觏缯施瓢熊￡孑+敏感性穗增掘心胍收缝性。IGF．1粒Ang 作用。但在心脏的关键信号传导通路上作用相反。主要的IGF-l信号通路之一包括 1RS．1摩b激薅通路。秘3澈酶逶路已始是；l越许多胰岛素,qGF．1{乍用醵媒介，毽摆与 受体的交换、糖转运、细胞骨架的重组、Na+-K+．ATP酶和对通道的表达，活性、肌丝 ．6． 素的作用即由P13激酶介导的激活K+通道、Na+泵的表达及ca2+敏感性易产生抵抗㈣。 通过这一系列病理生理改变，导致心肌细胞增生、心肌肥厚和纤维化。发生于糖尿病 心脏的RAS系统的过度表达，可解释糖尿病心脏收缩和舒张功能障碍和左心室肥大。 性。目前研究表明，糖尿病动物心功能降低与PKC的变化一致113,141。PKC可能是导 致DC的最重要因素。 2．3．1 PKC活化对心肌细胞的影响PKC可磷酸化蛋白质底物的丝氨酸和苏氨酸 酸化，改变酶的活性，可引起Ca2+超载，口H值改变，影响心肌超微结构和功能。PKC 使心肌肌钙蛋白I和T磷酸化，进而抑制肌原纤维ATP酶的活性，从而影响心肌的 收缩和舒张功能。PKC可增加ACE的表达fMI，进一步使血清和组织中AngII增多， AngII具有强大的直接刺激蛋白质合成的作用，可使心肌重塑和心肌肥大。心肌中过 度表达PKC：p2的转基因鼠的研究发现，心肌c．fos，TGF．pl，v／、Ⅳ型胶原，胎儿型肌球 蛋白重链(B．MHC)mRNA上调；心肌肥大，心肌细胞受损，纤维化；心肌收缩、舒张 51。 功能障碍。应用PKCp2特异性抑制剂能改善上述表现[1 2-3，2 4周时心肌冠状微静脉对白蛋臼的通透性增加，同时血管内皮细胞PKC活性增加， 应用PKCl32抑制剂能够极大地减弱糖尿病所致的血管通透性增加，因此推测PKC的 激活，尤其是PKCB2的激活，对于糖尿病早期微血管功能障碍的