孟鲁司特对儿童哮喘CD4-%27%2b-CD25-%27%2b-T细胞和CD23-%27%2b-B细胞地影响.pdf

引 言 支气管哮喘(以下简称哮喘)是近年来十分引人关注的全球公共健康问题。过敏 性疾病(主要包括哮喘、变应性鼻炎)在工业发达国家发病率居高不下，很多国家哮 喘发病率超过10％。中华医学会儿科学分会呼吸学组组织全国儿科哮喘防治协作组 表明，我国城市0一14岁儿童哮喘1999—2000年两年患病率为0．12％～3．34％，平均 为1．54％；累计哮喘患病率为0．25％～4．63％，平均197％。2000年调查结果与10 年前比较显示我国城市儿童哮喘患病率呈明显上升趋势，这与全球总的哮喘患病率 上升趋势一致。其中各年龄发病率除小于3岁者外均有上升趋势，7～14岁年龄组 哮喘的患病率有显著增加n)。这需要我们不断深入研究它的发病机制和治疗措施。 哮喘是一种多细胞多介质参与和介导的气道慢性炎症疾病，白三烯(LTs)作 为其中重要的炎性介质，直接参与哮喘气道炎症、气道高反应性、平滑肌痉挛和气 道重塑，并且和其他细胞因子等炎性介质相互影响构成哮喘的病理生理基础，并最 终导致气道可逆性阻塞和炎症长期存在。 目前吸入性糖皮质激素已经成为治疗哮喘的第一线药物，广泛应用于临床，在 控制症状方面疗效显著，但并不能治愈哮喘，尤其不能完全防止气道重塑和纤维化 B。3】。只有早期预防性应用糖皮质激素(布地奈德)吸入才能有效预防气道炎症及气 道重塑的发生，延迟应用可抑制气道炎症反应，但仅能部分逆转气道重塑的发生【4]o 同时它们并不能抑制哮喘反应中的全部炎性介质，例如口服或吸入皮质激素均不能 抑制哮喘患者体内LTs的合成，也不能阻断外源性LTs所致的呼吸道收缩及呼吸道 高反应性(airway hyperreactivity)is]。另外，糖皮质激素对儿童生长发育、下丘 脑一垂体一肾上腺轴(HPA)的抑制及骨代谢等可能存在潜在的影响。 近几年来，新型非类固醇类抗炎药——白三烯受体拮抗剂(LTRAs)如孟鲁司 特等的出现，为哮喘的治疗提供了新的思路。盂鲁司特对轻中度哮喘的临床效果已 被大量试验肯定，并且具有口服有效、口感好、安全性高、依从性高等优点。 目前发现孟鲁司特对气道炎症的作用主要有它能抑制炎症细胞的聚集和增殖， 影响细胞因子及炎症介质释放，降低毛细血管通透性和减少腺体黏液分泌化作月j， 降低呼出气体中NO的含量，影响B淋巴细胞激活和分化等【6】。特别是盂鲁司特 在抑制气道重塑及抗肺纤维方面具有一定作用。Henderson等研究报道，吸入卯白蛋 白(OVA)可使OVA致敏的小鼠气道内大量EOS和单核细胞浸润，杯状细胞增生 肥大，黏液栓形成，最显著的特点是大量胶原质沉积于气道上皮细胞层下和肺间质 中。而孟鲁司特处理后显著减少其EOS渗出、黏液栓形成，抑制气道平滑肌细胞增 生肥大和上皮下纤维化及支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarfluid，BALF)、 lavage 达(7J。在防治气道重塑方面，孟鲁司特可能优于吸入性激素【7]o 因此，如果孟鲁司特在抗炎方面具有与吸入性糖皮质激素相近的作用，那么孟 鲁司特是一种值得深入研究的药品。 目前孟鲁司特在抗炎方面研究比较多，但孟鲁司特对调节1细胞如cD4+CD25+ Tr及孟鲁司特对B细胞的影响研究不多。 近年来，对调节性T细胞非常关注。调节性T细胞(Yr，Treg，TR)是指能 够控制或抑制其它细胞功能的T细胞群体。按Jeffrey等的划分天然调节性T细胞 具有免疫低反应性和免疫调节功能的细胞。CD4+CD25+Tr约占正常人和小鼠的外周 血及脾脏组织CD4+T细胞的5％～10％，能够有效地调节或抑制其他免疫活性细 胞的作用。它能通过分泌免疫抑制性细胞因子IL．10、TGF．B及表达CTLA、4，对 Thl／Th2平衡进行调节，在控制支气管哮喘和过敏性疾病的发病中可能起了重要作 用。活化的CD4+CD25+Tr主要通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖．该细 胞表达的CTLA．4跨膜分子胞内段携带免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，与B7配 接后传递抑制信号，抑制T细胞的增殖和活化，用抗CTLA一4单抗可阻断 有抑制活性，近来企图分离具有CD4‘CD25+Tr调节活性的更小亚群并未成功，提 示CD25+是目前CD4+调节性T细胞的高度特异性标志【9]。近年来发现转录因子 细胞反应，抑N4,鼠气道EOS侵润‘…。 CD23分子是重要