米诺环素对大鼠脊髓损伤后线粒体细胞色素C释放与神经细胞凋亡地影响.pdf

绪言 绪言 cord 脊髓损伤(spinalinjury,SCI)是危害人类健康的重大疾患，也一直是社会和医学领域急需 解决的难题。许多国家均把SCI作为重点课题加以研究。这一课题也是21世纪神经科学的研究热点． 急性脊髓损伤的主要原因是交通事故或交通意外，高处坠落或重物砸伤、生活致伤、体育活动(如 国民众生活中常见的疾患，由于损伤常导致损伤平亟以下运动及感觉功能完全丧失，给个人、家庭、 社会带来巨大负担，因此治疗脊髓损伤意义重大。 目前医学研究指出脊髓损伤产生于两种机制：即原发性损伤机制和继发性损伤机制。原发损伤 为不可逆性改变，故治疗主要针对脊髓创伤后出血、水肿、微循环障碍、局部组织自由基生化改变 等一系列继发损伤。目前认为，有下列因素参与了脊髓的继发性损伤：局部缺血及再灌注损害、血 一脊髓屏障破坏、自由基生成、神经肽、单胺(monamine。MA)、细胞内外离子紊乱、甘烷类、一氧 VEC；I刁，渗透性因子、血小板活化因子(plateletactivating amino acids，EAA)、脂质过氧化(1ipid 是继发性脊髓损伤的重要组成部分并起着关键作用。脊髓损伤后出现的脊髓神经细胞死亡不是缘于 直接损伤而是细胞凋亡所致IlJ，有研究证实，不管是人类还是动物，继发性脊髓损伤中出现的神经 元和神经胶质细胞死亡都是继发细胞凋亡的结果[2-41。实验观察到，脊髓受压后的4-9d内，凋亡细 胞可超过受累平面的数个节段，以少突神经胶质细胞为主，集中在白质的长传导束内，而脊髓灰质 中的神经元却未见凋亡细胞o．oJ。观察鼠脊髓严重挫伤后诱发的细胞凋亡现象，其凋亡细胞以神经元、 星形细胞、少突神经胶质细胞和小神经胶质细胞为主。 多数凋亡刺激因子通过线粒体激活细胞凋亡途经圆。线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅 是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞的凋亡调控中心。实验表明细胞色素C(cytochrome 凋亡相关因子．1(apoptosis 从而诱导细胞凋亡。此外，促凋亡因子也能诱导Cyt-C释放和凋亡小体的形成。有人认为受体介导 的凋亡途经也有Cyt-C从线粒体的释放。很显然，关于Cyt-C从线粒体释放的调节是细胞凋亡分子 机理研究的关键问题。细胞凋亡是受细胞内源性基因、酶和信号传导途径调控的一个“瀑布式”激活 过程，calash3的激活可诱导凋亡发生。在细胞凋亡早期的启动与执行过程中起着重要作用，而且 caspase．3的活化是细胞凋亡的早期生物化学指标，并与细胞凋亡的形态学相互关联。 对凋亡过程中基因调控、相关酶、诱导因素深入研究，可以使我们制定更有效的治疗靶点，另 外，急性脊髓损伤后继发性损伤过程中特有的治疗窗口期，可给我们提供一种治疗脊髓损伤策略； 即在损伤急性期通过减轻或消除继发性病理反应，保护残存的轴突和神经元不再遭受二次损伤打击， 阻断触发细胞凋亡的级联反应可减少细胞凋亡，保护幸存细胞，改善神经功能，达到有效的治疗措 施。尽管基于SCI基础研究机理的深入，不断有新药或老药被证明治疗实验性SCI有效，药物治疗 oq。大多数药物只针对SCI某一环节产生作用，而SCI涉及多种损伤环节及机制，故这些新药效果 东南大学硕士学位论文 有限。 有相对分子质量小(495000)，亲脂性高，可通过血一脑屏障，口服易吸收的特点127,2S1，作为抗生 素已成功应用于临床治疗，诸如：痤疮、泌尿系感染；后来发现米诺环紊具有良好的抑制炎症反应 的作用，完全不同于其抗感染的作用机理，I临床上应用于类风湿性关节炎等严重的人类炎症性疾病。 临床实践证明，长期口服米诺环素无明显不良反应且安全有效。近年来在对脑卒中删、肌萎缩性侧 lateral disease，HD)t631、 索硬化症(amyotrophic 帕金森病(Parkinson’S disease，pD)[33]、颅脑创伤向硼ioccrcbml 中发现。米诺环素除了具有抗感染的作用。还是一种针对神经损伤多种环节及机制产生作用的神经 保护剂，可能遥过血脑屏障，并且大鼠实验研究证明米诺环素无明显不蛊反应。本实验通过SD大 鼠急性Sa模型的建立，观察米诺环素对SCI细胞凋亡的