(USP1092)溶出度试验的开发和验证中文.pdf

前言 目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应 的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉 及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。 范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其 他剂型和给药途径。对于一些不同于USP 章节中的设备和程序均已给出合适的解释。 本指导原则的基本框架如下： 1. 前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility） 1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 1.3 选择溶出介质和体积 1.4 选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法） 2. 方法开发 2.1 脱气 2.2 沉降 2.3 搅拌 2.4 研究设计 2.4.1 取样时间点 2.4.2 观察 2.4.3 取样 2.4.4 清洗 2.5 数据处理 2.6 溶出度试验的评估 3. 分析整理 3.1 样品的处理 3.2 过滤 3.3 离心 3.4 分析过程 3.5 光谱分析 3.6 HPLC分析 4. 程序化 4.1 溶出介质的准备 4.2 样品的选择和取样时间的设计 4.3 取样和过滤 4.4 清洗 4.5 使用软件和计算机处理结果 4.6 找出需要验证的存在偏差的过程 5. 验证 5.1 专属性/安慰剂的干扰 5.2 线性和范围 5.3 准确度/回收率 5.4 精密度试验 5.4.1 重复性试验 5.4.2 中间精密度试验 5.4.3 重现性试验 5.5 耐用性试验 5.6 对照品和供试品的稳定性试验 5.7 程序化验证 6. 接受标准 6.1 普通速释制剂 6.2 缓释制剂 6.3 控释制剂 6.4 多重溶出度试验 6.5 溶出度结果的解释 6.5.1 普通速释制剂 6.5.2 缓释制剂 6.5.3 控释制剂 7. 参考文献 1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估） 在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非 常重要的。 1.1滤膜相容性研究 在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的 药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未溶解的药物颗粒会继续溶解 并改变试验结果，因此，如果取样管中没有过滤器，必须对溶出度样品立即过滤。 过滤同时也可去除可能干扰测定的不溶性辅料。选择适当的过滤材料是非常重要的，和应该完成的， 并且最好在早期的溶出开发过程中用实验进行确定。在选择滤膜中重要考虑是滤膜的材料，型号和孔径大 小。过滤器的选择是根据评价过程中溶出程序开发的早期阶段，在后期试验中可能需要重新考虑，比如药 品或成分的变化以及辅料质量的变化（微晶纤维素粒径的改变）。 用于溶解试验的过滤器有管路过滤器，过滤盘或frits，滤头，或针头式过滤器。过滤材料必须与介 质和药物兼容。一般的孔径范围从0.20到 70μm，如果需要其他孔径的过滤器同样可以使用。如果原料药 的粒度很小（例如，微分化颗粒或纳米颗粒），找到一个过滤器孔径滤除这些小颗粒滤膜至今还具有挑战 性。 过滤可能发生对药物的吸附，并需要进行评估。过滤材料将与溶解介质相互作用，影响单个溶质的回 收率，必须通过具体案例进行考虑。不同的过滤材料具有不同的药物结合特性。滤膜对药物的吸附率依赖 于药物浓度。因此，吸附性应在预期浓度范围内不同浓度样品溶液进行评估。由于药物吸附是可饱和的， 弃去一定体积的初滤液收集随后的续滤液，以达到接近原来的溶液浓度的样品也是可取的。通常选择适合 的过滤材料，最大限度地减少滤膜吸附干扰，润湿滤膜对减少吸附也是必要的。此外，从过滤器滤下的溶 出物不干扰检测也是非常重要的，一般可以通过溶出介质过滤前后进行比较得知，滤膜是否干扰样品的测 定。 根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。使用正确的滤膜孔径将提高溶液 的通过率和回收率，并减少滤膜堵塞。使用大孔径滤膜过滤小体积溶液，可以导致样品溶液损失量过大而 收集不到所用样品量；使用小孔径滤膜过滤，需要更高的压力和较长的时间，并且溶液滤膜迅速堵塞。 用于USP装置 4的过滤器使用时需要特别注意，因为他们使用在流中