药物设计学 绪论(未完待续).pdf

新药研究设计与方法 新药研究设计与方法 化学与生物学的桥梁 李瑞军 李瑞军 一、概 述 一、概 述 药物化学 Medicinal chemistry （Pharmaceutical chemistry ） 药物化学涉及生理活性物质的发现、开发 和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机 制的研究。 药物化学主要是以药物研究为主，对一般 生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及 其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。 药物： 指对生物体的某种生理功能、生化过程产生影响的化学 物质。 治疗或预防疾病包括： a 兴奋 Excitation或称亢进：提高生理功能或生化过程的 水平，如加强反射，增加腺体分泌，收缩肌肉等。 b 抑制 Inhibition （Depression）：降低器官原有功能， 如减弱反射，减少腺体分泌，松弛肌肉等。抑制作用过强， 使功能完全停止而不易恢复，称麻痹 （paralysis）。 在中枢神经，药物使过高的功能恢复至正常水平，称镇 静sedation；低下的功能不能恢复正常叫萎缩。 兴奋 抑制 过度兴奋可导致机能丧竭，表现为 难于再兴奋的深度抑制状态。 抑制解除后，可有功能更亢进的反 跳，例如长期服用利眠宁,突然停药可出 现严重失眠。 不良反应 Untoward reaction 与治疗目的无关，给病人带来不适或痛苦。 1、副反应：side effect 在治疗剂量产生与治疗无关的作用。 2 、毒性反应 toxic reaction ：用药剂量过大或用药时间过长 而引起的不良反应称毒性反应。 急性中毒 acute toxicity ：一次用药危及生命的严重反应。 亚急性毒性 subchronic toxicity ：反复给于非中毒剂量，因 毒性积累，数小时或数日后中毒。 慢性中毒 chronic toxicity：长期用药后逐渐发生的毒性作 用称慢性毒性。 3、变态反应allergy 机体受药物刺激发生异常的免疫反应，而引起生理功 能障碍或组织损伤成变态反应。 4、致畸性与致癌作用teratogenic and carcinogenic effect 有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎称致畸作 用(沙利度胺 )。致畸、致癌与致突变合称三致反应。 5、继发性反应：由于药物治疗作用引起的不良后果称继发 性反应，又称治疗矛盾。 6、后遗效应after effect：停药后血药浓度 虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存的生 物效应称后遗效应。 后遗效应有短有长:短的如服用巴比妥类 催眠药后次晨的宿醉现象；如长期应用肾上 腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低 下，数月内难以恢复。 药物的剂量:决定药物与机体组织相互作用。 最小有效量:药物达到开始出现药效的剂量。 极量maximum dose: 是指安全用药的极限剂量,或治疗量 的最大限度。 最小中毒量：最小中毒量是指药物已超过极量，使机体 开始出现中毒的剂量。 治疗量(常用量) :治疗量是指临床常用有效剂量范围。 它比最小有效量要高，又比药物极限量要低。 半数致死量或浓度(LD50:50% Lethal Dose,或LC50)：引 起一组受试动物中半数动物死亡的剂量或浓度。 绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：引起一 组动物全部死亡的最低剂量或浓度。 最小致死量或浓度(MLD或MLC)：引起一组动 物中个别死亡的剂量或浓度。 最大耐受量或浓度(LD0或LC0)：引起一组动 物全部存活的最高剂量或浓度。 半数有效量 （50% Effective dose, ED50）：半数有效量是指药物在一群动物中引起 半数动物阳性反应的剂量。 A 剂量与疗效不一定成