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挑战医学科学之谜的勇者
汇报提纲: 我们的研究工作 心房颤动的分子基础 心房颤动的电生理学机制 第一个心房颤动致病基因的识别 第二个心房颤动致病基因的识别 深深地感谢! 图:心房颤动致病基因座位的遗传距离 心房颤动的分子基础 动作电位的离子流:INa、ICa-L、If、INa/Ca、Ito1、Ito2、Ikr、Iks、Ikur、IK-ATP、IK-Ach和IK1等。 相应的离子通道:HCN、Cach2a、SCN5A、KVLQT1、MinK、HERG、MiRP1、Na+-Ca2+交换器、Kv1.4、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5、Kir6.1/2、Kir3.1-Kir3.4和Kir2x等。 ? Cardiac Electrophysiology ? ICa-L、IK-Ach和IK1可能是心房颤动的重要离子流基础,而相应的离子通道蛋白则可能是心房颤动的关键分子底物。 ? Nature 2002; 415: 219 ? 心房颤动的重要分子特征是ICa-L通道功能下降。 ICa-L电流下降可能起源于α1c、βb/βc亚单位转录降低或ICa-L通道下调。 ICa-L通道下调可以保护心肌细胞免受心房颤动时快速收缩活动引起的致死性钙超载危害。 然而,这种保护机制同时缩短动作电位时程和ERP,从而促成了心房颤动的维持。 IK-Ach通道敲除型小鼠不能被诱发心房颤动。 IK-Ach通道在小鼠心房颤动发生中的重要作用。 Dobrev等观察到,心房颤动时人类心房心肌细胞IK1电流密度是正常窦性心律时的2倍。 Van Wagoner等和Bosch等的独立的研究,也获得类似的结果。 IK1可能与心房颤动相关。 ICa-L、IK-Ach和IK1通道功能的变化究竟是心房颤动的原因还是结果? 心房颤动的无辜“旁观者”? 相邻心肌细胞间的连接结构称为缝隙连接。 缝隙连接则由连接蛋白构成。 连接蛋白为多基因家族。 在哺乳动物心脏,存在多种连接蛋白。 例如Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46和Cx50。 连接蛋白异常可能引起传导速度的异质性,诱发折返和AF的发生。 证据表明Cx40可能与术后AF的发作有关。 细胞间和细胞内的信号传输大大地依赖于信号转导系统。 离子通道的功能活动也接受信号转导系统的调节。 β-肾上腺素受体以及其他几种蛋白调控由通道蛋白KVLQT1和MinK形成的Iks电流。 线粒体 炎症 退变 MAP激酶 甲状腺素 RAS系统 其他 1997年Brugada:第10号染色体10q22-q24; 三个西班牙家系,呈现常染色体显性遗传; 心房颤动初发年龄为2-32岁; 表现为孤立性心房颤动; 其中一个家族26个个体中10个发生心房颤动; 基因座位定位在相当小的范围之内; 致病基因的识别工作正在进行之中。 Brugada et al. Ellinor等分析了一个常染色体显性遗传的心房颤动家系; 发病年龄范围为21-72岁,平均50岁; 心房颤动首先表现为阵发性,然后变成持续性或持久性 它们一样归类为孤立性心房颤动; Ellinor等将该基因座位定位在第6号染色体6q14-16。 Ellinor et al. Oberti等发现一个常染色体隐性遗传的心房颤动家系; 心房颤动始于胎儿时期; 部分患者出现室性心动过速、猝死和心肌病变; 杂合子携带者心电图上P波明显增宽; 他们将AF致病基因座位定位在第5号染色体5p13。 Oberti et al. Hong等发现一例胎儿时期的心房颤动和短QT综合征; 突变基因KCNQ1,突变体V141M; 突变体的功能改变同我们发现的KCNQ1 S140G。 Hong et al. lamin A/C:非心脏表现型和心脏表现型(心房颤动、扩张性心肌病和传导系统病变lamin A/C:非心脏表现型和心脏表现型(心房颤动、扩张性心肌病和传导系统病变)。 ANK-B:长QT综合征、心房颤动和窦房结功能不全。 SCN5A:倾向发生早发扩张性心肌病和心房颤动。 其 他 * * 心房颤动:分子基础和细胞电生理学机制 陈义汉 同济大学附属同济医
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