VK3安全性评价剖析.ppt

维生素K3的安全性评价 化学药物刺激性、过敏性和溶血性概述 化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。它是临床前安全性评价的组成部分。 药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，而严重的毒性可以影响用药的安全有效性，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围、临床研究监测指标并为临床解毒或解救措施提供参考，保障临床用药的安全有效。 实验项目 1.刺激性（皮肤刺激性试验；眼刺激性试验；注射给药部位刺激性试验：血管刺激性实验、肌肉刺激性实验。） 2.过敏性 3.溶血性实验 试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。 试验用药物应与用于人体的制剂一致 观察部位应选择给药部位，同时考虑选择周围组织或可能暴露于受试药物的部位。 刺激性试验 刺激性是指非口服药物制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症改变，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。 【实验目的】 观察动物局部接触受试物后所产生的刺激反应，提示药物临床应用后给药部位可能出现的炎症反应、组织的变性和坏死等不良反应。 刺激性试验设计中应考虑的问题 ⒈实验动物的选择 依据观察指标和拟采用试验模型选择试验动物，一般每个试验选择一种动物进行评价。 ⒉给药的频率与期限 给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。重复给药试验，一般每天给药一次，给药期限最长不超过4周。偶尔给药的受试物可用单次给药的方法进行试验。 ⒊可逆性观察 为明确毒性反应的恢复情况，建议进行停药后恢复期的观察。局部毒性反应的可逆性评价应包括局部及相关部位的反应。 刺激性试验设计中应考虑的问题 ⒋受试物 受试物应与用于人体的制剂一致。 ⒌对照组 以溶媒和/或赋形剂作为阴性对照。必要时采用阳性对照或已上市制剂。 ⒍剂量 剂量设计主要应该考虑受试物浓度和总剂量。一般采用与临床制剂相同浓度，设一个剂量组，可以通过改变给药频率进行剂量的调整，但皮肤给药刺激性研究通过增加涂敷厚度或加大涂布面积来提高给药剂量是不合适的。必要时应该进行不同浓度的刺激性试验。 刺激性试验设计中应考虑的问题 ⒎给药方式 7.1给药方案应尽量与临床用药方案一致。 7.2给药途径和给药部位应与临床用药一致。 7.3设计给药容积，给药速率和给药频率时，应考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点。 ⒏只要相互之间不影响且全身耐受性许可，则可在同一动物身上进行不同给药途径的刺激性试验研究，并可在对侧进行对照试验。 刺激性试验 皮肤刺激性试验 皮肤刺激性是指动物经皮肤给予受试物后在皮肤上产生的可逆性炎症改变，若产生了不可逆性的组织损伤则为皮肤腐蚀性。 目的 观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应，提示药物临床应用后皮肤可能出现的炎症、组织变性和坏死等不良反应。 皮肤刺激性试验 试验方法 试验动物：首选家兔，动物数4－8只，雌、雄各半。应设赋形剂对照，采用同体左右侧自身对比法。试验前24小时对给药区（通常在背部）进行脱毛处理（可剪、剃或用适宜的脱毛剂）。去毛范围左、右各3cm×3cm。给药前应检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验。但若需考察破损皮肤的刺激性，则可在用药部位用砂纸磨或划“井”字并以渗血为度。 皮肤刺激性试验 试验方法 受试物的给予：取受试物0.5 ml直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布（2.5 cm×2.5cm）和一层玻璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧涂布赋型剂做对照。贴敷时间至少4小时。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。多次给药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药，每次给药时间相同，贴敷期限一般不超过4周。 皮肤刺激性试验 试验方法 动物观察：在自然光线或全光谱灯光下观察皮肤反应。单次给药皮肤刺激性试验，在去除药物后30-60分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。对出现中度及以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行病理组织学检查。 刺激性试验 眼刺激性试验 眼刺激性是指动物经眼给予受试物后在眼前部表面产生的可逆性组织改变，若产生了不可逆性的组织损伤则为腐蚀性。 。 目的 观察动物经眼给予受试物后所产生的刺激性反应，提示药物临床应用后眼可能出现的炎症、组织变性和坏死等不良反应。 眼刺激性试验 试验方法 试验动物：首选家兔，动物数每