中药分子抗肿瘤.doc

中药分子药理学在抗肿瘤方面的研究 中药分子药理学在抗肿瘤方面的研究 随着医学分子生物学的发展，肿瘤的产生机理、发展转移等规律已逐渐被人们认识。研究表明，产生肿瘤的直接原因是基因突变，因此，癌症和恶性肿瘤本质上是一种基因病。基因突变与生活环境、饮食习惯、过度吸烟和病毒感染等因素都有关，因此，有些职业或某些地方的肿瘤发病率相对较高。按照其对后代的影响，引发肿瘤的基因突变又分为可遗传型和不可遗传型。通常情况下，引发肿瘤的基因突变是不遗传的，即这种突变只发生在某一个体的体细胞，从而引起某一组织或器官突变，如过度的太阳光照射引发的皮肤癌和吸烟导致的肺癌等；然而，有些引发肿瘤的基因突变是可遗传的，这类突变产生的肿瘤基因可在家族中传播，在适当的条件下会使家族中的某一个体发病，如乳腺癌和子宫癌，大约5%～10%的癌症患者与肿瘤基因的遗传有关。目前研究显示中药抗肿瘤机制主要包括如下几个方面：调节机体免疫功能；调节肿瘤细胞生命周期；逆转肿瘤多药耐药性；直接细胞毒作用曰抑制肿瘤血管的生成；抑制肿瘤细胞粘附与浸润转移；调节细胞信号传导；阻断致癌和抗突变作用等方面。研究表明，肿瘤的产生与两类基因有关：一是致癌基因(oncogenes)，另一类是肿瘤抑制基因（tumor supp -ressor genes）。目前，已发现有100多种与肿瘤相关的基因。肿瘤分子机制的揭示为抗肿瘤药物的开发和肿瘤的治疗提供了科学的依据。长期的医疗实践表明，利用中药治疗恶性肿瘤，无论是在减轻临床症状、提高生存质量、防止复发转移、延长生存期，还是在与放化疗配合增效减毒等方面都有很好的效果[1]。与西药不同，由于中药中含有多种化合物，因此，大多数中药具有多项抗肿瘤功效。目前，有关中药抗肿瘤机制的研究，主要还集中在细胞水平上[2] ，虽然对于更深一层的分子水平研究还处于起步阶段，但也取得了一定成绩。深入研究中药对肿瘤基因的调控机制，将会推动中药研究的进一步发展，同时有助于让世界认同中药，为弘扬中医药文化奠定基础。 1 中药对致癌基因表达的抑制作用 致癌基因是人体正常基因突变形成的，在突变前被称作原癌基因( proto - oncogenes)。原癌基因是控制细胞正常生长和分化的基因。原癌基因向致癌基因的转变包括：反转录病毒整合、基因突变和染色体畸变等。致癌基因由于改变了细胞正常的生长和分化功能而引发癌症，其主要有以下五种类型：生长因子异常基因、生长因子受体异常基因、信号传导因子异常基因、转录因子异常基因和程序性细胞死亡调节因子异常基因。 1.1 生长因子异常基因 生长因子的作用是促使细胞增殖。因生长因子基因变异可导致与其相关的蛋白过度表达，从而引起细胞过度生长而形成肿瘤。如人们熟知的sis、int-2和hst可引发胃癌、乳腺癌等多种癌症。Dong Xiao[3]等在研究Commiphora muku时发现，从该植物中提取的z-Guggulsterone 能够有效地抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，进而引发肿瘤细胞凋亡。 1.2 生长因子受体异常基因 生长因子受体的作用是控制生长因子的开启或关闭，如果生长因子受体基因异常，就会导致生长因子持续处于开启状态，从而使细胞过度增长而形成肿瘤。如可引发皮肤癌、乳腺癌、胰腺癌、神经瘤等的erb B、HER2 /neu、fms和trk都属于生长因子受体基因。其中，trk表达的蛋白TRK具有激酶活性，该酶可通过催化自身和底物的酪氨酸磷酸化导致细胞凋亡途径的紊乱。降低细胞内某些TRK蛋白的活性，减少蛋白酪氨酸磷酸化以及下调酪氨酸蛋白激酶的表达，从而阻断抗凋亡信号的传导。杨江苏[4]等在对猪苓多糖和茯苓多糖等抗肿瘤作用的研究中发现，两种多糖对细胞的酪氨酸蛋白激酶活力均有不同程度的抑制作用，而对磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶活力有激活作用，提示两种多糖抗肿瘤作用机制可能与TRK水平下降有关。 1.3 信号传导因子异常基因 信号传导因子是联系生长因子受体和细胞核的调控因子。如果该类基因变异，就会导致信号传导异常、细胞过度增殖而形成肿瘤。如：属于此类基因的abl、ras和raf等可导致白血病等多种癌症的发生。Ras与raf-1常以复合物的形式存在，在ras/raf-1信号途径中，ras主要是催化胞浆中的raf-1使之固定于细胞膜内侧，raf-1一旦与胞膜的脂质层相互作用即可暴露出其激酶功能区，raf-1被激活后继续激活其下游的丝裂素活化蛋白激酶激酶(MEK)和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK) ，最终通过对转录调节因子表达的影响而将细胞增殖信号传递到细胞核内。Watabe[5]认为蟾毒配基Bufalin诱导细胞凋亡可能与ras和raf - 1的信号传导途径有关。NF-κB是一个多效的核转录信号因子，与多种基因的转录有关，肿瘤细胞中多有NF-κB的超高表达