第三单元：磷酸西他列汀合成方法.doc

目 录 一、磷酸西他列汀的简介 1 1、概述 1 2.理化性质 1 二、磷酸西他列汀的临床应用 1 三、磷酸西他列汀的市场前景及研究意义 2 四、磷酸西他列汀的合成方法 3 1. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮为原料的合成路线： 4 2. 以其他化合物为原料的合成路线： 8 五、总结及展望 11 1.总结 11 2.展望 11 参考文献： 12 一、磷酸西他列汀的简介 1、概述 中文化学名：7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基】-5，6，7，8-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并【4,3-a】吡嗪磷酸盐； 英文化学名:7-[（3R-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl) butyl]5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazalo[4,3-a]pyrazine phosphate; 化学分子式：；分子量：505.3；其化学结构式如图： 磷酸西他列汀的化学结构式 2.理化性质 磷酸西他列汀为白色到类白色结晶性非吸湿性粉末；溶于水和DMF，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙腈。 二、磷酸西他列汀的临床应用 磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力,通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。 临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，β细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及α细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。 三、磷酸西他列汀的市场前景及研究意义 磷酸西他列汀广阔的市场前景为作为其重要原料的磷酸西他列汀主链中间体提供了市场保障。而且磷酸西他列汀是2006年FDA批准用于治疗2型糖尿病，目前国内外对其研究还不多，因此现在研究其合成具有很大的现实意义。 世界各地的糖尿病患者中有90％的人患有的是2型糖尿病，磷酸西他列汀在市场上反应良好，2006年全年销售收入实现4200万美元。2007年第三季度销售收入达到1．85亿美元。2008年第一季度销售收入达2.72亿美元，同期上涨212％，呈现出强劲的增长势头。世界著名医药研究机构Thomson Pharma 2007年11月7日出具的一份医药研究报告预测，2010年，磷酸西他列汀占世界主要糖尿病用药物的市场份额将超过20％，成为世界主要的糖尿病用药物之一。 2009年11月6日，在第13届中华医学会糖尿病学会年会上，国家食品药品监督管理局已正式批准了Januvia(磷酸西他列汀)在中国上市。该药是国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP．IV抑制剂类药物。自2006年103以来，Januvia已在全球80多个国家获得批准，约1207j-糖尿病患者从中受益。在中国，Januvia已被批准用于一线治疗的单用药物，帮助那些仅靠饮食控制和锻炼，达不到预期降糖效果的2型糖尿病患者控制其血糖水平。 四、磷酸西他列汀的合成方法 磷酸西他列汀的合成方法主要集中在7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基】-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并【4，3-a】吡嗪的合成。目前我们所了解的合成方法有许多种，其中大多数方法以2,4，5-三氟苯乙酸、2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮为起始原料，合成3-氧代一4一(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯及其同类化合物，再通过不对称氢化、胺化等多步反应得到7-【(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5．三氟苯基丁基)】-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基一1，2，4-三唑并[4，3-a】吡嗪，同时也有少数的路线是以其他化合物为原料而合成的。 将现有的磷酸西他列汀合成路线分类综述如下： 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮为原料的合成路线： （1）(s)-联萘二苯基膦-氯化钌合成法 (s)-联萘二苯基膦-氯化钌合成法以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与特戊酰氯作用转化为酰氯后，在N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的共同作用下与2，2-二甲基