陈协兴泉州心力衰竭讲习班摘要.ppt

脑利钠肽在心力衰竭诊断、预后评估及治疗中的作用 陈协兴 福建医科大学附属协和医院心内科 福建省冠心病研究所 Email:chenxiexing@126.com 背景 1988年日本学者Sudon首先在猪脑中分离出来，故称脑利钠肽(brain natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, BNP) 。随后发现人类心肌组织中也大量存在。 2000年美国FDA正式批准BNP为临床诊断心力衰竭的血清标记物。 背景 2002年美国心脏病协会把诊断心力衰竭的生化指标BNP的问世和临床应用评为十大进展之一。 2005年ESC、ACC/AHA慢性心力衰竭诊疗指南对临床尚未确定的急诊患者测定BNP列为Ⅱa类建议。 BNP是利钠肽系统的一种肽类激素，此系统还包括心房利钠肽(ANP)、C-型利钠肽(CNP)、利尿素和血管利尿肽等，结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环。 BNP主要由心室心肌细胞合成和分泌，本质上是一种心脏神经激素，只在心室容量和压力负荷增加时才反应性地从心室分泌。 BNP具有利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的效应，抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容量及盐平衡，抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛等作用。 病理生理特性 人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP基因片段相连，BNP的基因结构由3个外显子和2个内含子组成，外显子2编码BNP的大部分氨基酸。是一种32个氨基酸的多肽，含有一个二硫键联结2个半胱氨酸残基的17个氨基酸组成的环状结构，N端和C端尾链的长短和氨基酸组成各不相同。 病理生理特性 BNP的合成受BNP基因调控，通过信使核糖核酸转录为BNP原前体(Prepro BNP，134个氨基酸)，去除一个信号肽( 26个氨基酸)后转变成BNP原( proBNP ，108个氨基酸) 。 proBNP存在于心房和心室肌的分泌颗粒中，当心肌受到牵张或室壁压力增大时，即被释放出来，并很快裂解为无活性的N-末端片断 (76个氨基酸，NT-ProBNP) 和有活性的BNP-32(77-108，含32个氨基酸的C端片断)。 病理生理特性 BNP的调控主要在转录水平，其血浆浓度很少受到姿势、盐负荷改变、快步行走等外界因素的影响。 有学者认为NT-proBNP也可由心脏直接合成和分泌。 正常人NT-proBNP/BNP的比值为1，在心脏功能受损时，NT-proBNP比BNP升高更明显，两者的比值增大，但两者的浓度高度相关。 病理生理特性 BNP广泛分布于脑、脊髓、垂体和心肺组织、肾上腺和肠道，以心脏的含量最高，心房和心室均可分泌BNP。 心脏释放的BNP主要来自心室，但心室储存的BNP含量较心房的少。 病理生理特性 BNP在正常状态在心室储存很少，心室壁的张力增加是BNP释放的主要原因，轻度心室负荷增加即可使它的mRNA表达增高，BNP的合成增多。这意味着BNP可以作为左心室功能障碍敏感和特异的指标。 病理生理特性 NT-ProBNP和BNP的生物半衰期分别为60～120分钟和20分钟，在血中较稳定，目前均能在15分钟内快速定量测定，为临床上快速而准确的诊断或除外心力衰竭提供了便捷的生化指标。 病理生理特性 现已发现3种利钠肽受体(NPR)：A型(NPR-A)，B型(NPR-B)，C型(NPR-C)，目前尚未发现BNP有特异性受体。A、B、C三型受体均为跨膜受体，A、B两型受体结构相似，均具有鸟苷酸环化酶活性，环化鸟苷酸(cGMP)为第二信使介导利钠肽生物学作用，而C型受体作为清除受体存在。 病理生理特性 A型受体可与ANP、BNP结合，对ANP的亲和力更强；B型受体主要与CNP结合；C型受体对3种利钠肽均具有亲和力。 BNP主要在肺和肾内降解，主要通过2条途径：第一，通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解；第二，被中性肽链内切酶裂解而失活，后者为BNP代谢的主要途径。 引起BNP升高的疾病 血循环中的BNP主要来自心脏，许多心外疾病也可以使BNP浓度升高。 体液容量增加，如肾功能衰竭、肝硬化腹水、原醛。 肾清除功能下降，如肾功能衰竭。 刺激肽链产生的因素增强，如甲状腺素、糖皮质激素增加，缺氧，肿瘤的异常增生。 心血管作用及病理代偿机制 导致心力衰竭的一个重要原因是神经内分泌系统的激活，如血管紧张素醛固酮系统、交感神经及内皮素等缩血管-抗利尿系统占了主导位置，机体会调动扩血管-利钠系统包括利钠肽系统，去对抗上述系统的作用，若后者的作用不足以对抗前者的作用时，心功能不全会逐渐从无症状向终末期进展。 心血管作用及病理代偿机制 BNP可以促