3 受体理论及药物效应动力学(蒋13.3.8).ppt

（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 ① 竞争性拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。 ② 非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。 （八）受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型： 2．受体增敏(受体的上调 ):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用β-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。 1．受体脱敏（受体的下调 ）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用Adr，产生耐受性。 （九）跨膜信息传递的受体类型 生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。 根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类： 1、配体门控离子通道受体 由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。 2、G-蛋白（ GPr ）偶联受体 是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。 多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R （AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。 3、酪氨酸激酶受体 是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。 4、细胞内受体 指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形成复合物，通过调节基因的表达产生作用。 5、细胞因子受体 由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，当与适当的配体结合以后，可参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体。 （十）细胞内信号传导 多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。 1、第一信使：指多肽类H、N递质、细胞因子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。 2、第二信使：R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。 （1）cAMP ATP AC cAMP PDE 5`-AMP ?、D1、H2受体激动药,通过Gs作用?AC活化 ?cAMP?； ? 、D2、Ach受体激动药,通过Gi作用 ?AC 抑制?cAMP? （2）cGMP GTP GC cGMP 心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌 （3）肌醇磷酯 ?1、H 1、5-TH、M受体兴奋?腺体分泌，血小板聚集，NC活化，细胞生长、代谢、分化，Ca2+释放。 （4）Ca2+ ：对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、WBC、BPC活化等。 细胞内Ca2+的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、G蛋白等调控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而释放。 3、第三信使 指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。 二、药物作用的非受体机制 1. 影响酶的活性 抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE;奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+- K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。 激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原; 增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶; 复活：如碘解磷定能使AchE复活。 2．影响离子通道 硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。 3. 影响生理物质转运 如利尿药抑制肾小管Na+－K+、Na+－H+交换而发挥排钠利尿作用。 4. 影响代谢 抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程; 还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。 5．影响免疫 免疫增强药：如丙种球蛋白 ；免疫抑制药：如环孢霉素。 第四节 药物的构效关系与量效关系 一、药物的构效关系 药物的特异性取决于药物与受体的结合，即取决于药物的化学结构（基本骨架、主体构型、活性基团及侧链长短等）。 二、量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。 （一）药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。 最大有效量（maxi