34第三十四讲抗微生物药2.ppt

第三节 合成抗菌药 一、磺胺类 二、抗菌增效剂 三、硝基呋喃类 四、喹恶啉类 五、喹诺酮类 六、硝基咪唑类 喹诺酮类药物 喹诺酮类（quinolones）是一类人工合成的对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。 一、结构类型 喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核结构特征可分为： 萘啶羧酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类 其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星，因其已少用，所以喹诺酮类抗菌药也可分为3种结构类型。 [构效关系] 喹诺酮类的母核为4-喹诺酮环。 在其1、3、6、7、8位引入不同的基团，即形成本类各种药物。 （1）喹诺酮类抗菌作用的必需基本结构; （2）6 位引入-F（氟）抗菌作用明显增强; （3）7 位引入派嗪环与抗绿脓杆菌有关; （4）8 位引入-F（氟）或-Cl（氯），内服的生物利用度增加，提高抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性； 喹诺酮类药物的特点 （1）抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、支原体、衣原体等均有作用; （2）杀菌力强，在体外很低的药物浓度即可显示高度的抗菌活性，临床疗效好; （3）吸收快、体内分布广泛，可治疗各个系统或组织的感染性疾病; （4）抗菌作用独特，与其他抗菌药无交叉耐药性; （5）使用方便，不良反应小。 药理作用 氟喹诺酮类为广谱杀菌性抗菌药。对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、某些厌氧菌(第四代)均有效。 对耐甲氧苯青霉素的金葡菌、耐磺胺类＋TMP的细菌、耐庆大霉素的绿脓杆菌、耐泰乐菌素、泰妙菌素的支原体也有效。 理想的杀菌浓度为0.1～10微克/ml，在较高浓度下杀菌效果降低。 氟喹诺酮类对许多细菌 (金葡菌、链球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、绿脓杆菌等)能产生抗菌药后效应作用，一般可维持几个小时。 临床应用 常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染 作用机理 抑制细菌脱氧核糖核酸 (DNA)回旋酶，干扰DNA复制使细菌死亡。 可与DNA和DNA回旋酶形成复合物，使其不能形成负超螺旋结构，阻断DNA复制，导致细菌死亡。 一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。 由于细菌细胞的DNA呈裸露状态 (原核细胞)，而畜、禽细胞的DNA呈包被状态 (真核细胞)，所以这类药物易进入 菌体直接与DNA相接触而呈选择性作用。 不应与利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白质合成抑制剂联合应用。 耐药性 随着氟喹诺酮类的广泛应用，耐药菌株逐渐增加。 由于氟喹诺酮类药物的作用机理不同于其他抗生素或合成抗菌药，因此，与许多药物间无交叉耐药现象。 临床分离的耐药菌株对氟喹诺酮类药物仍常显敏感，尤其是对多重耐药的肠杆菌科的细菌，本类药物仍具有高度抗菌活性。 但是，本类药物之间存在交叉耐药性。 不良反应 毒副作用小，安全范围大，主要的不良反应有： ① 对负重关节的软组织生长有不良影响，禁用与幼龄动物和孕畜； ②在尿中可形成结晶，损伤尿道，尤其是使用剂量过大，或动物饮水不足时更易发生； ③胃肠道反应，剂量过大，导致动物食欲下降或废绝，饮欲增加，腹泻； ④中枢神经反应，犬中毒时兴奋，鸡中毒时先兴奋、后呆滞或昏迷死亡； ⑤肝细胞损害，给雏鸡高浓度饮水，或长时间混饲易导致肝细胞变形或坏死，以环丙沙星尤为明显。 发生率仅为5% 1、诺氟沙星（氟派酸） 药动学 内服及肌注吸收均较迅速，1～2h达血药峰浓度，但吸收不完全。 在动物体内分布广泛。内服剂量的1/3经尿排出，其中80%为原形药物。 半衰期较长。有效血药浓度维持时间较长。 作用与应用 为广谱杀菌药。 ①对革兰氏阴性菌如: 大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及绿脓杆菌的作用较强； ②对革兰氏阳性菌有效； ③对支原体亦有一定的作用； ④对大多数厌氧菌不敏感 主要用于敏感菌引起的消化系统、呼吸系统、泌尿生殖道感染和淋病等的治疗。 临床应用 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。 氧氟沙星和左氧氟沙星 氧氟沙星为高效广谱抗菌药，药物动力学性能最好，不良反应少而轻。左氧氟沙星是其左旋体，口服具有极好的生物利用度，抗菌活性为氧氟沙星2倍。不良反应更小。 磺胺类药与磺胺增效剂 磺胺类药（sulfonamides）是最早用于治疗全身性感染有效的人工合成的化疗药。随着各种抗生素及喹诺酮类药物的发展，使磺胺类药物部分已