阿尔茨海默病防治研究的现状及展望.pdf

阿尔茨海默病防治研究的现状与展望1 胡海涛，董炜疆 西安交通大学人体解剖与组织胚胎学系，陕西西安（710061 ） E-mail ：huht@ 摘 要：阿尔茨海默病是一种严重的中枢神经系统退行性疾病。本研究室十多年来对该病的 发病机理，特别是在防治方面进行了大量的实验研究工作，结合国内外必威体育精装版的研究成果，提 出了治疗AD 新的理念和策略，并为该病将来的临床治疗研究提供了新的思路。 关键词：阿尔茨海默病，淀粉样蛋白，β分泌酶 中图分类号：R749 文献标识码：A 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ）是一种严重的中枢神经系统退行性疾病，严重 损害病人的认知功能，造成生活自理能力的障碍和精神行为的异常。AD病人脑的典型病理 特征为：老年斑的形成、神经原纤维缠结和神经细胞的大量死亡。统计结果显示，65 岁以 上老人中有约10 %、85 岁以上老人中有50 %患有该病。因此，不应把AD 看作是正常的衰 ［ ］ 老过程，它是一种进行性、不能治愈的神经系统退行性疾病 1 。目前，AD 的病因学和发 病机制尚不清楚。根据其病理生理特点，很多方法可改善AD 患者的记忆和认知功能，阻止 或延缓发病及疾病进展。通过近几年的研究发现，很多因素在AD 的发病过程中起着至关重 要的作用，特别是对淀粉样蛋白形成、沉积和毒性的研究、蛋白水平和基因水平抑制剂的研 究、免疫疗法以及中医传统药物、神经营养素的使用等等，使AD 的治疗前景出现一线曙光。 1. β淀粉样蛋白的研究 Aβ是一种含有39―42个氨基酸的多肽，其分子量为4kd ，又称Aβ4，是β淀粉样前体蛋白 （β-Amyloid protein precursor, APP ）跨膜分泌的产物。Aβ在脑中的纤维沉积是AD患者的主 要病理变化，它在AD发生发展中起着非常重要的作用，其神经毒性已被证实。近年来，大 量研究表明，Aβ的毒性机理与氧自由基 引起的氧化应激、细胞内钙稳态失调，以及由此引起的细胞凋亡有关[2]。 APP 基因位于21号染色体上，含有19个外显子，是一种广泛存在于全身组织细胞膜上的跨膜 蛋白。研究表明，正常体内APP 多经过α分泌酶和γ分泌酶的作用，即存在于膜表面的α分泌 酶在Aβ结构内（赖氨酸16和亮氨酸17之间）切割APP ，产生各含部分Aβ片断的分泌型APP 和C端片断（P3CT ）。这一过程破坏Aβ的完整结构，产生的可溶性片断容易被消除，该途径 称为非淀粉样蛋白途径。正常生理状态下，该代谢途径占优势。若经β分泌酶和γ分泌酶作用， 则分别在Aβ的N和C末端切割APP ，由β分泌酶从Aβ区的N端分泌产生含有膜的C端，成为γ 分泌酶的底物，然后γ分泌酶在细胞内引起Aβ的生理分泌，该过程称为淀粉样蛋白生成途径 [3]。生成的Aβ其中约90%为Aβ40，其余大部分为Aβ42 。Aβ42含有42个氨基酸，在老年斑的 形成中可能起着重要的作用；Aβ40在C端少了两个氨基酸，存在于AD患者和正常人群中， 它可能是细胞代谢的非病理性产物。由于Aβ在AD 的发病中的作用至关重要，因此减少Aβ 的产生，加快其消除，阻止Aβ聚集和形成有毒性的淀粉样蛋白，对抗Aβ的毒性和抑制它所 引起的免疫炎症反应都可以成为AD 治疗的策略。 1本课题得到国家自然科学基金资助项目）、 教育部高等学校博士学科点专项科研基 金资助项目（20030698011 ）和陕西省自然科学基金资助项目（2001SM57 ）的资助。 -1-