第二章 大肠癌个体化治疗.ppt

大肠癌个体化治疗实践与探讨 江苏省肿瘤医院内科 陆建伟 概　述 大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。 我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高。 2006－2008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数： 　　　　　　　　　外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。 大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。 化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。 概　述 化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。 遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。 药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。 氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系 　　　5－氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有效的化疗方案。 　LF、FOLFOX、FOLFRI方案 胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5－FU疗效关系 与5－FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。 TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。 2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS基因低表达。 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。 3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。 28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表达，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表达。　 TS基因多态种族差异 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5－FU疗效关系 MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。 前者在677位点发生C－T改变，使酶活性显著降低，后者在1298位点发生A－C改变，也影响酶的活性， 多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。 结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。 因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具有较高的临床价值。 二氢嘧啶脱氢酶基因多态性 5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。 在肝脏内，超过80%的5-Fu被其分解代谢限速酶—二氢嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD）所灭活。 DPD活性在不同个体中的波动范围在8-21倍之间。 DPD酶活性降低可导致5-Fu分解代谢率下降，5-Fu活性代谢产物增多，以致造血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加 . 大约3-5%的人群携带杂合性失活突变基因DPYD，0.1%携带DPD纯合性失活突变。 DPD的功能缺陷影响嘧啶的代谢，导致一系列临床症状的出现，特别是神经系统症状。 在DPD基因中已经明确存在多个位点遗传变异，等位基因IVS14＋1位点G＞A (DPYD*2A)的突变，以该基因为模板转录的mRNA缺少第14外显子，翻译出缩短55个氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。 早期研究表明，大约25%的病人在5-Fu治疗后出现3-4度毒性反应的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A等位基因。 乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 在5－FU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Phosphoribosyltransferase，OPRT）起着重要的作用。 5－FU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-氟-2‘-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNA（即F-RNA）中，破坏正常RNA的加工处理和功能发挥。 已有报道，在一小鼠模型中，5-FU诱导的胃肠毒性与F-RNA有关，而与5-氟-2‘-脱氧尿苷酸盐的水平无关。 此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，随之小肠中F-RNA减少70%，以及胃肠道毒性减少。 综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU诱导的胃肠道毒性有关。 对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷