阿尔茨海默症病理机制中的金属代谢与金属药物.pdf

中国科学: 化学 2014 年 第44 卷 第4 期: 541 ~ 554 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 评 述 阿尔茨海默症病理机制中的金属代谢和金属药物 * 张悦, 夏青, 杨晓达 , 王夔 天然和仿生药物国家重点实验室; 北京大学医学部药学院化学生物学系, 北京 100191 *通讯作者, E-mail: xyang@ 收稿日期: 2013-10-24; 接受日期: 2013-11-11; 网络版发表日期: 2014-02-18 doi: 10.1360/032013-322 摘要 随着人口老龄化进程的发展, 阿尔茨海默症(AD) 已成为威胁中国和世界人口健康 关键词 和经济的重大疾病. 本文综述了近年来AD 病理的分子机制的新进展, 分析了其中金属代谢 阿尔茨海默症 金属药物 的意义. 研究发现, 在 AD 进程中, 围绕淀粉样斑块(AP)和神经缠绕斑(NFT) 的形成, 多因 金属内稳态 素相互联系并发挥作用, 这些主要因素包括金属内稳态、胰岛素抵抗、神经炎症、线粒体 配体疗法 和血脑屏障改变等. 与 AD 病理过程密切相关的主要蛋白质均参与了金属元素的生理代谢 神经保护 过程, 而细胞金属离子的内稳态失衡加剧了AD 病理的恶化. 金属药物在AD 诊断和治疗中 可能具有以下的发展潜力: (1) AD 早期诊断探针; (2) 调节金属内稳态的配体和/或微量元素 补充; (3) 抗糖尿病金属配合物; (4) 神经元和血脑屏障(BBB)保护金属药物. 1 引言 两个主要的病理特征: (1) 位于神经细胞外主要由 淀粉多肽(A 和 A )构成的淀粉样斑块(AP); (2) 40 42 随着世界人口日益老龄化, 阿尔茨海默症 位于神经细胞内的神经纤维缠绕斑(NFT), 其中包 (Alzheimer’s disease, AD)患者人数不断增长. 据估计, 含过度磷酸化的tau 蛋白. Tau 蛋白与细胞微管的稳 美国65 岁以上人口中, 每 8 人中即有 1 人受此病困 定性密切相关. 所以, 淀粉样蛋白假说(主要内容包 扰; 在65 岁及以上住院患者中, 25%患有阿尔茨海默 括病理性的寡聚化、纤维化以及淀粉样蛋白(A) 症. 预计到2050 年, 全球AD 人数将超过1 亿. 阿尔 和 tau 蛋白的聚积) 已成为公认的AD 病理机制[1, 3]. 茨海默症已成为威胁世界人口健康和经济的重大疾 但越来越多的研究表明, AP 和NFT 可能不是唯一的 病之一[1, 2]. [4, 5] [6, 7] 病理机制. 金属内稳态 、线粒体功能 、胰岛素 目前, AD 的治疗缺乏有效的方案. 同时, AD 治 [8] [9] [10]