PD-1PD-L1在肿瘤细胞中研究进展.docx

PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞 免疫逃逸 免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面[10]。目前认为，PD-1分子的细胞内信号由PI3K-AKt通路主导，在正常情况下，PD-1能够抑制自身免疫应答，防止自身免疫性疾病的发生。PD-1配体的结构及其表达PD-1有两个配体，即PD-L1与PD-L2。PD-L1是B7家族成员，属于I型跨膜蛋白，全长290个氨基酸，包含1个IgV区、1个IgC区、1个跨膜疏水区和1个由30个氨基酸组成的胞内区。PD-L1主要表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。PD-L1与PD-L2氨基酸序列有40%相同，都是I型跨膜蛋白，由细胞外区、疏水性跨膜结构域、细胞内区组成。在分布上，PD-L1广泛表达在T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、多种肿瘤细胞及一些非淋巴组织。而PD-L2仅表达于活化的巨噬细胞、树突细胞及一些肿瘤细胞上。PD-L1与PD-1结合后，PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使下游的Syk和磷脂酰基醇3激酶(PI3K)发生去磷酸化，从而传递抑制性信号。PD-L1与PD-1的结合可产生多种生物学作用，如能够抑制淋巴细胞的增殖和活化、抑制CD4+T细胞向Th1和Th17细胞分化、抑制炎性细胞因子的释放，这些都起到了免疫负调控的作用[11]。PD-1/PD-L1在肿瘤细胞的免疫逃逸机制T细胞介导的免疫应答特别是CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在肿瘤免疫中有重要作用。T细胞的活化需要双信号作用，第一信号来自抗原肽-MHC复合物与T细胞表面受体(TCR)结合。第二信号来自抗原呈递细胞(APC)上协同刺激分子与T细胞表面上相应受体的结合。缺少协同刺激分子提供的第二信号，会导致T细胞不能充分活化，使效应T细胞被诱导成无能状态或凋亡，使肿瘤逃脱机体的免疫监控[12]。PD-L1促进上皮细胞间质化而促进肿瘤发生上皮细胞间质化(EMT)是上皮细胞在一定程序作用下，向间质细胞转化的一种生物学过程。在肿瘤的发生发展过程中常常随着EMT的发生，加速EMT会促进肿瘤的恶性转变。研究表明，PD-L1可促进肿瘤细胞中Slug和Twist的表达，抑制E-cadherin的表达，从而促进EMT的发生[13]。PD-1/PDL1对淋巴细胞功能的调节肿瘤细胞高表达PD-L1分子，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)高表达PD-1分子，PD-L1与PD-1结合后，可抑制TIL细胞细胞的活化并诱导其凋亡，从而抑制机体的抗肿瘤免疫，导致肿瘤免疫逃逸的发生[14]。在肿瘤微环境中存在高水平的CXCL9和CXCL10两种趋化因子，可促使CD8+T细