100315力扑素科室会－－白色%.ppt

脂质体简介 脂质体简介－－定义 1965年，英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体，1971年英国Gregoriadis等将脂质体用作药物载体。 脂质体：由磷脂为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。 脂质体简介－－构成 脂质体以磷脂和胆固醇为膜材，由磷脂与胆固醇相互间隔定向排列所组成。 磷脂为两性物质，即亲水又亲脂。含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基。 脂质体简介－－特点 脂质体作为药物载体具有如下特点： 1、组织相容性与细胞亲和性。 2、降低药物毒性。 3、可形成缓释效果。 4、提高药物稳定性。 5、对肝、肺等器官及淋巴系统有靶向性。 脂质体简介——药代及体内分布 脂质体进入体内后迅速被单核－巨噬细胞系统识别并吞噬，后主要分布在网状内皮系统发达的器官，如肝、肺、脾、淋巴结等，在心、肾的分布极少。 脂质体被肝枯否细胞（Kupffer cell）吞噬后磷脂膜溶解，脂质体内所含药物成分会缓慢释放回血液，使药物达到缓释效果。 力扑素简介 力扑素——注射用紫杉醇脂质体 2003年04月23日被SFDA批准上市。 是世界上唯一一个被药政部门批准上市的紫杉醇脂质体。 中国第一个被批准上市的脂质体药物。 相关发明专利已经获得国家知识产权局授权。 力扑素——制剂质量 力扑素与传统紫杉醇比较 力扑素与传统紫杉醇比较 一、力扑素不含聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和无水乙醇。 由于紫杉醇不溶于水，传统紫杉醇注射液使用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混和溶媒（50/50 V/V）作为助溶剂，而这种混和溶媒具有以下缺点： 1、聚氧乙烯蓖麻油进入人体可以促使组织胺释放，使人体产生过敏反应：毛细血管扩张、局部水肿、气管收缩、呼吸困难、降压、心率加快。有些甚至可以产生致命的过敏反应。即使给予激素预处理，接受传统紫杉醇治疗的患者中仍有1.5～3％出现严重过敏反应，而出现中等程度过敏反应几乎见于50％的患者①。 2、聚氧乙烯蓖麻油可以引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性②。 3、聚氧乙烯蓖麻油可以产生肝脏毒性，导致ALT、AST升高。 4、聚氧乙烯蓖麻油在血液中可以形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响紫杉醇从血液向组织间的扩散，从而影响抗肿瘤效果③。 5、混和溶媒可溶解PVC输液器中的塑化剂二乙基己基邻苯二甲酸酯（DEHP），使其随输液进入人体带来严重的毒性反应。 二、力扑素预处理更方便，激素量小于传统紫杉醇注射液。 传统紫杉醇注射液为预防过敏反应在给药前12小时和6小时分别给地塞米松各20mg。 而力扑素仅在给药前30分钟给地塞米松5～10mg，远远小于传统紫杉醇注射液，而且更加方便，可以门诊给药。 大量给予激素会产生如下副作用：血糖升高、高血压、精神异常、癫痫、眼压升高、角膜溃疡、诱发或加重感染、诱发消化道溃疡、骨质疏松、儿童生长发育迟缓、肌无力等。 三、力扑素明显减小过敏反应及肌肉疼痛发生率。 四、力扑素血液毒性及肝脏毒性明显小于传统紫杉醇注射液。 五、力扑素心脏毒性小于传统紫杉醇注射液。 六、力扑素明显提高机体对紫杉醇的耐受性。 急性毒性试验显示：力扑素（注射用紫杉醇脂质体）小鼠静脉给药的LD50比传统紫杉醇注射液增加一倍，表明其耐受性明显提高，为临床用药加大剂量、提高疗效提供了空间。 七、力扑素具有肿瘤组织靶向性。 1、肿瘤新生血管因其发育缺陷导致通透性增高，力扑素更容易从血管渗漏到肿瘤组织① 。 2、力扑素磷脂膜分解与磷酸酯酶含量呈正比关系，肿瘤组织磷酸酯酶水平明显高于正常组织，所以力扑素在肿瘤组织更容易释放药物②。 七、力扑素具有肿瘤组织靶向性。 八、力扑素具有淋巴靶向性。 九、力扑素药代参数优于传统紫杉醇——呈现缓释特征。 十、力扑素组织分布呈现明显的器官靶向性。 十一、力扑素具有明显的肺部浓集特征。 由于力扑素的脂质体结构特性，力扑素易被单核－－巨噬细胞吞噬，肺部网状内皮系统发达，力扑素比传统紫杉醇注射液更多的浓集于此，从而对肺部肿瘤有更好的疗效。 力扑素与多西他赛比较 力扑素与多西他赛比较 多西他赛为解决溶解度的问题采用了吐温80（聚山梨醇酯80）作为增溶剂，但吐温80具有以下缺点： 1、刺激人体释放组织胺，从而产生过敏反应。 2、破坏红细胞，产生血管内溶血。 3、降低血压、降低心肌收缩力、造成心肌缺血。 4、对肝、肺、肾、皮肤、胃肠道均有影响。 力扑素与多西他赛比较 多西他赛容易引起体液潴留，造成胸水、腹水、肢体水肿，甚至引起死亡。力扑素没有此类副作用。 为了预防体液潴留，给多西他赛时需要连续3天服地塞米松，每日2次，每次8mg，激素用量远远大于力