胡凯移植后免疫功能重建及调节修订.pdf

移植后免疫功能重建及调节 ——2012 EHA 北医三院血液科 胡凯 • 造血干细胞移植后T细胞免疫重建与调节 • 供者淋巴细胞输注的免疫学及临床应用 • 间充质干细胞的免疫调节作用及应用 造血干细胞移植后T细胞免疫 重建与调节 T细胞的发育是在胸腺内进行的一系列精细调控的过程 • T细胞前体细胞通过表达CCR9和PSGL-1与粘附分子相互作用，从 而进入胸腺 • 皮质胸腺上皮细胞（cTEC)、胸腺基质细胞、胸腺微环境诱导T细 胞在胸腺内的迁移和分化 • Notch信号与其Delta配体的相互作用对T细胞发育有重要意义 • TEC通过阳性和阴性选择筛选诱导出对自身MHC耐受的成熟T细胞 移植对T细胞发育增殖的抑制 • 预处理抑制骨髓淋巴前体细胞的产生和向胸腺的迁移 • 预处理破坏了胸腺微环境，损伤胸腺上皮 • 胸腺作为上皮器官将成为GVHD的靶器官 • 随年龄增加，胸腺功能退化，移植对T细胞发育分化的抑制 作用更加显著 移植后T细胞重建的特点 • 非胸腺依赖的T细胞重建：以外周成熟T细胞的扩增为主 • 不平衡的T细胞重建：CD8+细胞CD4+细胞 • 非胸腺的T细胞来源：肠道、脾、骨髓、淋巴结、扁桃体等 • 功能异常的T细胞重建：发育障碍、易凋亡、抗病毒反应差 因此移植后虽然淋巴细胞数量可能恢复，但仍存在长期 的T细胞功能缺陷 移植后T细胞免疫重建的关键 • 保护胸腺功能，恢复胸腺在T细胞发育过程中的作用 • 尽早恢复胸腺输出功能 • 恢复前体T细胞的发育过程 • 诱导各个T细胞亚群的平衡分化（Th、CTL、Treg等） • 建立完整的细胞免疫系统 移植后T细胞重建的调节 细胞因子的调节作用 IL-7：促进胸腺细胞发育、调节成熟T细胞平衡与活化。I期 临床试验显示对去T骨髓移植患者可以促进CD4+细胞的恢复* IL-12：增强内源性IL-7的作用，弥补移植后胸腺功能缺失 的影响（动物实验） IL-15：减少T细胞凋亡，可能与细胞治疗及肿瘤疫苗联 合应用 （动物实验） flt3L：增加骨髓中淋巴前体细胞数量，促进胸腺来源T细胞 再生 * （Perales MA, et al. Recombinant Human Interleukin-7 (CYT107) Enhances CD4 and CD8 TCell Recovery Following T-Cell Depleted Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant In Patients with Myeloid Malignancies. [Abstract]. In press 2010 ） 移植后T细胞重建的调节 胰岛素生长因子通路在T细胞重建中的作用 胰岛素生长因子通路涉及的关键因子包括：胰岛素生长因 子-1 （IGF-1）、生长激素（GH）、脑肠肽 胸腺细胞及T细胞表达IGF-1受体，IGF-1可促进移植后胸 腺细胞增殖及T细胞恢复 （动物实验） GH及脑肠肽作为上游信号，通过IGF-1发挥促进T细胞重建 的作用（动物实验） 移植后T细胞重建的调节 促进胸腺基质细胞恢复 角化细胞生长因子（KGF）对胸腺上皮细胞有保护作用KGF 能促进胸腺恢复，增加胸腺细胞及T细胞数量，平衡T细胞亚群 IL-22作用于上皮及粘膜组织，促进放疗后胸腺基质细的 再生与恢复（mTEC及cTEC均表达IL-22受体）。 移植后T细胞重建的调节 性激素拮抗剂 性激素具有免疫抑制活性 性激素拮抗剂如：亮脯利特（leuprolide）、戈舍瑞琳 （goserelin）可以促进胸腺增殖、外周T细胞数量及功能恢复， 增加CD4+细胞数量 移植后T细胞重建的调节 细胞疗法： 供者骨髓来源淋巴前体细胞（成熟T细胞前阶段）有助于改 善T细胞免疫功能，而免疫排异不良反应较小。 OP9-DL1培养体系（表达Notch信号配体DL1）可以从造血 干细胞中扩增出TCR- 的T系前体细胞，为此类细胞应用提供可 能。 基因修饰的前T细胞表达肿瘤抗原特异性嵌合受体，可能作 为移植后治疗的效应细胞 供