五、药物代谢性相互作用.ppt

* * 临床药代动力学研究的要点 研究内容－做什么 特殊情况的考虑 注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 * * 临床药代动力学研究的要点 研究内容－做什么 特殊情况的考虑 进口药： 按注册分类1 按注册分类3 * * 临床药代动力学研究的要点－怎么做 分析方法的建立与确证 常用的分析方法： 色谱法 免疫学方法 微生物学方法 方法确证： 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率 * * 临床药代动力学研究的要点 分析方法的建立与确证 方法学质控 标准曲线 质控样品 SOP、GCP 对方法学研究 给予应有的重视 常见问题：方法学确证 方法学质控 * * 实例分析 克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性－－特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响 * * 受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重 临床药代动力学研究的要点 试验设计－1 * * 临床药代动力学研究的要点 试验设计－2 样本量：8－12 是否足够？ 受试者管理 饮、食、生物样本的采集 * * 临床药代动力学研究的要点 试验设计－3 受试药物 药物剂型 药物质量 药物保管 * * 临床药代动力学研究的要点 试验设计－4 药物剂量 确定依据 低、中、高剂量组的设置 * * 采样点的确定 血样 给药前 吸收相 分布相 消除相 采血持续时间 临床药代动力学研究的要点 试验设计－5 尿样 给药前 开始排泄 排泄高峰 排泄基本结束 * * 药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd 临床药代动力学研究的要点 试验设计－6 Kel T1/2 MRT Cl * * 多次给药的药代动力学研究 采样点 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF 临床药代动力学研究的要点 试验设计－7 * * 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间 服药时间 与空腹用药的比较 临床药代动力学研究的要点 试验设计－8 * * 药物代谢产物的药代动力学研究 药物－药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损 肾功能受损 老年人 儿童 临床药代动力学研究的要点 试验设计－9 * * * Note that this is not an exhaustive list. For an updated list, see the following link /cder/drug/drugInteractions/default.htm ** Recommend use of 2 structurally unrelated CYP3A4/5 substrates for evaluation of in vitro CYP3A inhibition. If the drug inhibits at least one CYP3A substrate in vitro, then in vivo evaluation is warranted. * * Prediction of clinical relevance of competitive CYP inhibition An estimated [I]/Ki ratio of greater than 0.1 is considered positive and a follow-up in vivo evaluation is recommended. * * Chemical Inducers for In Vitro Experiments* * * *Note that this is not an exhaustive list. For an updated list, see the following link /cder/drug/drugInteractions/default.htm (1) Except for the cases noted below, the following test substrates were used: CYP1A2, 7- ethoxyresorufin; CYP 2A6, coumarin; CYP2C9, tolbutamide, CYP2C19, S-mephenytoin; CYP3A4, testoster