分子病与遗传性酶病（精品PPT）.ppt

Chapter 7 biochemical genetics conception molecular disease：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。 inborn error metabolism：先天性代谢差错病。 Sorts ①hemoglobinopathy； ②abnormal plasma protein； ③abnormal enzyme; ④immunodeficiency; ⑤receptor disease; ⑥membrane protein disease。 第一节 Hemoglobinopathy Hemoglobinopathy血红蛋白病 指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的疾病。分为： 1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。 2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。 种类多，携带者多（1亿） 一、血红蛋白 血红蛋白 (1)类α珠蛋白基因簇： 位于16p13.33~16p13.11， α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。 Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18; (2)类β珠蛋白基因簇： 位于11p15.5 只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白链和β珠蛋白链。 (3)类α与β珠蛋白基因簇： 人体发育过程中血红蛋白的演变 胚胎期 出生 出生后 二.血红蛋白变异 （一）血红蛋白变异体 (1)单个碱基置换： β6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)； β145由UAU(酪) →UAA(终止密码)无义突变形成Hb Mckees-Rock病。 (2)终止密码突变： 如α142由UAA(终止密码) →CAA(谷氨酰胺)突变形成Hb Constant Spring病。 (3)移码突变： 如α139的AAA或AAG缺失一个A或G,便使α147上出现新的终止密码(UAG)，造成α链增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。 (4)整码突变： 如α116插入3个与α117~α119相同的密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序，可形成Hb Grady病； β91~β95缺失5个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。 (5)融合基因(fusion gene)： 如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 2条β链错误联会交换形成融合基因 一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代(Hb Lepore)； 另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因(Hb anti-Lepore)。 (5)融合基因(fusion gene)： （二）异常血红蛋白病 1. Sickle Cell anemia，HbS (1)HbS临床表现： 阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。 (2)HbS发病机理： β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。 (3)HbS的基因型与表现型： ①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为HbS症； ②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。 2、Hb C病（AR） 3、Hb M病 遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： 继发性红细胞增多 紫绀 4、Hb Bristol 不稳定血红蛋白病病（AD）： Heinz小体溶血性贫血 三、珠蛋白生成障碍性贫血 又称地中海贫血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。 分α地贫和β地贫 （一）α地贫常见疾病（AD） 1. α基因突变类型 ①αA单倍型： 2个α基因正常 ②α0单倍型：2个α基因异常 ③α+单倍型： 1个α基因异常 如αT 2. α地贫的基因型 ： ①纯合子：由两个同种单倍型构