ICH_Q1D_Guideline中文版.doc

Q1D新原料药和制剂稳定性试验的交叉法和矩阵法设计 绪论 目的 本指南的目的是提出一些关于ICH指南Q1A(R)新原料药和制剂稳定性试验指南（主指南）中提出的原则，应用交叉法和矩阵法进行稳定性研究的建议。 背景 主指南支出，如果有充分的理由，可以使用交叉法和矩阵法来对新原料药和制剂进行测试，但是并没有给出进一步的指南。 范围 本指南提供的是交叉法和矩阵法的研究设计。本指南中还详细说明了能够应用交叉法和矩阵法的情况的特定原则。提供的样本设计知识为了演示的谜底，不应该认为他是唯一的，或适用于所有情况的设计。 指南 综述 一项完整的研究设计，是指在对每个所有的设计因素相组合的情况都要在所有时间点上进行测试的设计方法。简化设计是指所有因素组合的情况不用再所有的时间点上进行全部的测试。当设计中包含多项设计因素时，可以用简化设计代替完整设计。任何简化设计都应该具有足够的能力来预测复验期活有效期。在考虑简化设计之前，应该对特定的假设进行评估和确证。应该考虑潜在的风险，由于手机的数据量的所见，建立的复验期或有效期比来自完整设计的短。 在简化设计研究的过程中，如果能够提供相应理由和原理，可以将完整设计和简化设计变成简化设计或更简化的设计。然而在适当的情况下，应该对统计分析作适当的调整，来满足由于改变带来的样本数量的增加。一旦改变了设计，都应该在剩余的稳定性研究的时间点进行完整测试或更简化测试。 简化设计的适用性 简化设计可以用于大多数种类制剂的常规稳定性研究中，虽然对特定的复杂给药系统还需要提供额外的证明，因为这些系统中存在着大量潜在的药物与给药装置的相互作用。对于原料药的研究，应该有限制的使用矩阵法，而且通常不使用交叉法。 是否应该使用交叉法还是矩阵法应该根据实际情况而定，下面将详细讨论。任何使用的简化设计都需要理由来证明。在特定的情况下，本指南中描述的条件足够证明其使用的合理性，而在其它的情况下，需要提供额外的证明。每个这些情况中的证明的等级和种类都取决于可用的支持性数据。在支持性数据中显示的数据的可变性和产品的稳定性，都应该在使用矩阵法设计时考虑到。 交叉法和矩阵法都是建立在不同原则上的简化设计法。因此在一个设计中一起使用交叉法和矩阵法之前，应该进行仔细的考虑和科学的证明。 交叉法 正如主指南的术语中定义的，交叉法是一种稳定性计划表的设计，只有特定的设计因素的极端情况下的样品（如剂量、容积和（或）填充量）在所有的时间点上进行测试，就像完整设计中的那样。设计假设任何中间条件的稳定性都可以有极端测试中的稳定性来代表。 如果不能证明所选择的剂量或容积和（或）填充量的测试时在极端的条件下进行的，那么使用交叉法设计时不合适的。 2.3.1 设计因素 设计因素是在研究设计中药评估的对产品稳定性有影响的变量（例如剂量、容积和（或）填充量）。 2.3.1.1 剂量 交叉法可以用于对相同的或非常详尽的处方的多剂量的研究。举例包括但不局限于（1）用同样的药粉混合的但用不同大小填充塞制成不同剂量的胶囊，（2）通过压制不同量的相同颗粒制成的不同剂量的片剂，和（3）只在少量辅料（例如着色剂、调味剂）上有差异的处方不同剂量的口服液。 如果有证明理由，在配方中有相对应量的原料药和辅料改变，交叉法可以用于多剂量的研究。这样的证据可以包括在临床或开发批次的不同剂量中可比较的稳定性资料的实证。 在不同剂量中使用不同辅料的情况下，一般不应该使用交叉法。 2.3.1.2 密闭容器的大小和（或）填充量 交叉法可以用于相同容器密闭系统的研究中，其中容器的大小或者填充量不同而其他保持不变。然而，如果在容器和填充量两者都不同的时候考虑使用了交叉法设计，那么不应该假设最大的和最小的容器代表了所有包装规格的极端。如适合，这些特性包括容器壁的厚度、密闭的几何形状、表面与容积比。项部空间与容积比、每剂量单位或单位填充体积的水蒸气渗透率或氧气渗透率。 如果有适当理由，当密闭系统不同时，在研究中交叉法可以应用于相同的容器里。评价科包括对相等的容器密闭系统的相对渗透率的讨论。 2.3.2 设计因素和潜在风险 如果在研究开始之后，不在期望上市其中一个极端，那么研究设计可以被保留下来以支持中间这。应该提供对批准后的已上市的极端进行稳定性研究的承诺。 在应用价差设计之前，应该对复验期或有效期的预计的影响进行评估。如果极端条件下的稳定性不同。那么中间条件的稳定性应该被认为与最不稳定的极端条件一样不稳定（即，中间条件下的有效期不应该超过最不稳定极端的情况）。 2.3.3 涉及举例 表1 给出了价差设计的例子。该例子是基于一种可用于三种不同剂量和三种不同容量的容器的产品。在这个例子中，应该证明容量为15ml和50ml的高剂量聚乙烯容器真正代表着极端条件。每一被选择的组合的批次都应当在每个时间点按照完整设计进行测