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交叉设计与统计分析 郜艳晖 广东药学院卫生统计学教研室 交叉设计（cross-over design） 是一种特殊的自身配对设计 配对设计：研究A、B两药作用有无差别(样本量2n) 交叉设计 自身配对设计：比较治疗前后有无差别(样本量n) 交叉设计 研究目的：比较A、B两药作用 希望：节约样本含量（样本量n）,提高分析效率 交叉设计 存在问题： 每一个个体都是先用A药，后用B药，会不会使试验结果有某种倾向性（顺序效应或残留效应）？ 处理效应（A－B）与时期效应（Ⅰ－Ⅱ）混杂。 解决办法： 一部分个体先用A药，再用B药；另一部分个体先用B药，再用A药。 交叉设计 什么是交叉设计？（完全随机分组，一次交叉） 交叉设计 什么是交叉设计？（配对分组，一次交叉） 交叉设计 什么是交叉设计？（配对分组，二次交叉） 交叉设计 时期效应：Ⅰ阶段－Ⅱ阶段 处理效应： A处理－B处理 顺序（残留）效应： AB-BA（常常可平衡） 区组效应： 对子之间（对配对分组） 2个处理，2个时期，属两因素设计，又称作2×2交叉设计。 2个处理，3个时期，称作2×3交叉设计。 交叉设计 交叉设计要求： 两个阶段之间，应设置一个“洗脱期”或“清洗阶段”。 目的：避免前一个阶段的处理效应对后一个阶段的处理效应有影响。 要求：各处理终止后没有残留效应（carry-over effect）或各处理的残留效应相等。 自然状态→A处理→自然状态→B处理→自然状态 收集“本底值”（baseline） 交叉设计 洗脱期的长短：由试验药物的半衰期、药物效应或血中的药物浓度来决定。 注意：药物的链锁反应，即有的药物虽在血中已经测量不出，但仍然保持疗效，应延长洗脱期。 交叉设计 适用于： 病情较稳定的慢性迁延性疾病的疗效观察。 疗效指药物或治疗方法的作用多为了缓解症状。如支气管哮喘、原发性高血压、良性心律失常、失眠等等。 不适用于： 有蓄积作用、排泄缓慢、不良反应大的等药物的疗效观察。 交叉设计 优点： 同一受试对象先后接受不同处理，属自身对照试验，节省样本含量。 同时研究处理效应、时期效应、残留效应等等，检验效率高。如有本底（baseline），还可作协方差分析。 交叉设计 缺点： 同一对象经历至少2个阶段，接受2种处理，还要设置洗脱期，试验周期长。 如试验处理效应无法清除，不宜用交叉设计。 统计分析 数据类型： 可以是定量，也可以是定性。 假设： 时期效应和处理效应间不存在交互作用； 药物之间不存在交互作用。 统计分析 一般分析内容： 不考虑时期作用时，处理的作用； 考虑时期作用时，处理的作用； 检验时期作用； 检验残留效应（延滞作用）； 扣除协变量后检验上述各效应。 交叉设计统计分析 例1 在儿童哮喘病治疗中，采用双盲、交叉试验法，将13个病人随机分成两组，分别在两个时期中按次序FS和SF服用两种药物，F（formoterol）和S（salbutamol,舒喘宁），服药后8小时测PEF值（peak expiratory flow），单位为升/分钟，得下表数据。 表1 儿童哮喘治疗交叉试验结果 配对t检验 proc means t prt; var d_FS; run; 配对秩和检验 proc univariate; var d_FS; run; 成组t检验 Proc ttest; Class seq; Var d_per; Run; 方差分析 Proc glm; Class seq; Model d_per=seq; Run; 4.检验残留效应（顺序效应）  H0：两药物残留效应相同 成组t检验 Proc ttest; Class seq; Var tot_per; Run; 方差分析 Proc glm; Class seq; Model tot_per=seq; Run; 数据重新排列 数据排列方式2 检验处理效应 （假设无顺序效应，无阶段效应） proc glm; class no trt; model y=no trt; run; 检验处理和时期效应 Proc glm; Class no per trt; Model y=no per trt; Estimate ‘F-S’ trt 1 -1； Run; 方差分析表 变异来源： 总变异 个体间变异 顺序间 个体间误差 个体内变异 处理间 阶段间 个体内误差 第1种数据排列方式 → 第2种数据排列方式 data a2;set a1; per