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抑郁障碍诊疗新进展、新理念 Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181. 目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA） 单胺假说回顾 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类递质缺乏所致。1 《Stahl精神药理学》.2011. 导致单胺类递质不足的原因很多 单胺耗竭 受体功能不平衡 受体功能亢进 正常模型 受体功能亢进 单胺耗竭 DA NE 5-HT 心理治疗与药物治疗均能产生作用 虽然起效方式不同，但药物治疗与心理治疗聚能引起前额叶皮质的功能改善。 Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.  仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈。2-3 STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标： 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分7 16项抑郁症状快速调查表-自我评价（QIDS-SR16）评分5 1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52. 临床治愈 仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱，均与生物节律紊乱密切相关。1-2 而这常常导致疾病的慢性化、复燃、社会心理功能难以康复。3 J Psychopharmacol. 2006 May;20(3 Suppl):29-34. Psychological Medicine (2011), 41 ,1165–1174. 李凌江.中华精神科杂志.2013. 生物节律调控中心 SCN 下丘脑的室旁核 PVN 松果体 HPA轴 皮质醇↑ CRH ↑ 抑制慢波睡眠SWS； 触发睡眠觉醒 抑制非快眼动睡眠时长NREM；延长觉醒时间 自主神经系统 褪黑素 缩短睡眠时间； 改善睡眠质量 光信号 5-HT 褪黑素 GABA: 调控SCN的睡眠-觉醒节律 生物节律紊乱假说 生物节律假说 抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大：1 有些患者为时相提前，表现为人睡早、早醒，褪黑素、皮质醇、NE提前分泌 另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒 还有些患者为生物节律的同步异常 关键生理周期的崩溃，导致失眠、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。1 Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):621-31. 正常节律 时相提前 时相延迟 同步异常 体温 皮质醇 褪黑素 抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关 睡眠紊乱 入睡困难 睡眠维持困难 早醒 日间警觉性受损 疲乏 思睡 情绪改变 晨起情绪低落 日间活动能力受损 精力不足 缺乏动力 饮食行为改变 食欲缺乏 食量减少(正常用餐时间) 生物节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高 一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高。1 Emens J, et al.Psychiatry Res. 2009;168:259-61. 生物节律紊乱的严重程度* *生物节律紊乱程度的评价指标为PAD，指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔。 生物钟基因与抑郁障碍密切相关 生物节律主要由生物种基因调控，人类生物钟基因已发现的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下两个研究为例： 西班牙的一项534例情感障碍患者和440例健康对照的研究，以及国内南京脑科医院的一项研究，均发现了cry1等在抑郁患者中有显著的异常表达。 Journal of Affective Disorders 157 (2014） Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1279–1289; 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进假说 4.过量的糖皮质激素会刺激巨噬细胞迁移抑制因子的表达，从而使免疫细胞对糖皮质激素的反应性下降，强化糖皮质激素抵抗效应 1.应激因素激活HPA轴，导致CRH、ACTH和糖皮质激素的过度释放 2.糖皮质激素的过度释放会抑制神经营养因子的表达，降低神经营养因子的功能，减弱突触的可塑性 3.过量的糖皮质激素会使5-羟色胺转运体的功能增强，导致突触间5-羟色胺含量降低 HPA轴亢进可能也是导致单胺递质不足的原因之一 生物节律紊乱导致了下丘脑