第四十章 四环素类及氯霉素类抗生素 - 副本.ppt

第四十章 四环素类及氯霉素类抗生素 抗菌谱广（旧称广谱抗生素） 大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 第一节 四环素类(tetracyclines) A B C D 5 6 7 四环素类基本结构：氢化骈四苯母核 四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类 天然四环素： 金霉素（1948年用于临床） 土霉素（1950年用于临床） 四环素（1953年用于临床） 2. 半合成四环素： 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲氨四环素） 美他环素（甲烯土霉素） 分 类 金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病 抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低， 天然四环素： 抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻 半合成四环素： 多西环素、米诺环素、美他环素 1、抗菌谱广： （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、立克次体、螺旋体作用强 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效 抗菌活性： 米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素 抗菌作用 2、抗菌机理（快效抑菌剂） 与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。 改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。 抗菌作用 1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白，阻碍四环素类与核蛋白体的结合。3、细菌产生灭活酶，使药物失活。 耐药机制 口服： 口服易吸收，吸收不完全。 影响口服吸收因素: 1）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50% 。 2）多价阳离子：Ca2+、Mg2+ 、 Al3+ 、 Fe2+ 可与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔3小时。 3）碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收 4）酸性药物如VitC促进吸收。 体内过程 2. 分布： 吸收后分布比较广泛。 （1）可沉积在骨和牙组织中 （2）脑脊液浓度低 （3）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。 3. 排泄: （1）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。 （2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。 临床应用 1、“四体”感染（多为首选） 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）； 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等）； 支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等）； 螺旋体感染（莱姆病、回归热等）； 2、细菌性感染（首选） 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿 布鲁菌病 【不良反应】 局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。 光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇； 对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)、牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。 禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童 二重感染 真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。 假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。 a. 停用广谱 b. 抗 菌 真菌病：制霉菌素、两性霉素B 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑 多西环素 是土霉素的衍生物，又称强力霉素。 属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2长达12～22h，每日用药1次。 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。 少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30min以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。 多西环素 口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t1/2为11～22 h。