小儿乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制与防治进展_53424.doc

小儿乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制与防治进展 【关键词】? 乙型肝炎　肾炎　乙型肝炎病毒相关性肾炎　膜性肾病?　　乙型肝炎病毒相关性肾炎（hepatitis B virus associated nephritis,HBVGN）是小儿时期常见的继发性肾小球疾病，病理类型主要为膜性肾病（mebranous nephropathy,MN），男性儿童多见。Wrzolkoua等［1］研究发现，膜性肾病中HBsAg血症发生率高达20%～40%，尤以小儿的发生率高。1996年我国20家医院2 315例小儿肾活检病例中，HBVGN占8.7%，居肾小球疾病第4位，占继发性肾小球疾病第1位［2］。由此可见，HBVGN是泌尿系统疾病中危害小儿健康的重要疾病之一，应该引起广大临床医生重视，现将其发病机制及防治进展综述如下。?　　1? 发病机制??????　　乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制目前尚不十分明确，可能有以下机制单独或协同参与HBVGN的发病。?　　1.1? HBV抗原抗体免疫复合物沉积于肾小球引起免疫损伤，这是最可能的致病机制，目前证实有两种形式致病。?　　1.1.1? 循环免疫复合物：人体受HBV感染后，依次在血中产生抗HBc、抗HBe及抗HBs，这些抗体在血循环中与相应的抗原结合形成免疫复合物，沉积于肾小球毛细血管袢，并激活补体造成免疫损伤。动物试验表明，将人血液的HBsAg注入狒狒体内不久，在狒狒血中即可检测到含HBsAg的免疫复合物，诱发免疫复合物肾炎，肾组织发现HBsAg及免疫复合物的沉积［3］。临床研究发现HBVGN患者肾脏组织中HBsAg沉积与HBV抗原血症呈正相关，大部分患者血清中存在免疫复合物，且HBsAg复合物含量与病程迁延有密切关系［1］。大多数患者血清C3、C4降低，通过免疫荧光方法证实肾上球上皮下、内皮下及系膜区有免疫复合物存在，还发现C3、C4沿毛细血管袢沉积，从而证实HBVGN是免疫复合物性肾炎［4］。HBVGN的病理类型与循环免疫复合物的分子量大小密切相关，HBsAg、HBcAg分子量大，带负电荷，其完整免疫复合物在循环中很快被清除，只有经过代谢的片段形成的免疫复合物才可能沉积在上皮下、内皮下及系膜区［5］。?　　1.1.2原位免疫复合物：目前多认为以HBeAg为主的原位免疫复合物在肾小球内沉积是HBVGN的主要发病机制［6］。在HBV抗原中，以HBeAg分子量最小，低于3.0×105Daltons,且带负电荷，等电点低，不容易克服肾小球滤过膜阳电荷屏障达上皮下，但抗HBeIgG尽管分子量低（1.6×105 Daltons），却带有强大的正电荷，等电点为5.8～10.2，可靠其阳电荷先定位于上皮下，再吸引HBeAg穿过基底膜与其结合［7］。免疫组化方法证实，HBVGN肾小球内有HBV抗原与其相应抗体的原位沉积，从HBVGN病人肾组织中洗涤出抗HBV抗原高活性抗体［8］。慢性HBV感染持续不断地提供了抗原与相应抗体，为原位免疫复合物形成提供了基础。李永柏等［9］研究11例HBVGN患者未见1例有肝病表现，亦提示原位免疫复合物形成在HBVGN发病机制中具有重要地位。?　　1.2? HBV直接感染肾脏细胞? HBV不仅能感染肝脏细胞，而且在肾、胰、皮肤甚至胎盘中亦发现HBVDNA存在。应用免疫组化方法发现肾脏系膜细胞内存在HBcAg,提示肾脏内有病毒复制［10］。张月娥等［11］在系列临床研究中，先是在患儿肾组织中检测到整合的HBVDNA，随后应用原位杂交技术验证了HBVDNA阳性细胞可以表达HBsAg，导致淋巴细胞浸润、攻击。马学玲等［12］通过HBVDNAHBcAg双标记染色法发现HBVDNA阳性的肾小管上皮细胞表达HBcAg，证明了肾组织中HBcAg乃病毒存在的原位蛋白产物，肯定了HBV直接感染与HBVGN的关系。刘云海［13］用免疫电镜观察到完整的HBV颗粒在肾小球内，说明HBV直接感染肾脏致病的可能性。另外，我们在临床治疗中观察到，随着肾脏中HBVDNA、HBeAg的消失，其临床症状亦随之消失，抑制HBV复制的抗病毒药物产生较好的治疗效果。上述结果均说明HBV直接感染肾脏，可能造成HBVGN发病。?　　1.3? HBV感染诱发自身免疫损伤? HBV感染人体后，体内可出现多种自身抗体：抗DNA抗体、抗细胞骨架成分抗体、抗平滑肌抗体、抗肝细胞膜蛋白抗体等。研究表明,HBV侵入人体后在肝细胞内繁殖可改变自身抗原成分，然后随肝细胞破坏释放入血，与肾细胞膜蛋白起交叉反应［14］；HBV感染靶细胞后引起细胞毒性T细胞对靶细胞免疫杀伤，改变靶细胞的抗原决定簇，引起自身免疫反应［15］。有学者推测HBV感染可能通过病毒的某种成分和自身抗体交叉反应，或自身抗原的暴露释放