基于肠促胰素治疗的药物概览(修改后).ppt

胃肠道 L 细胞产生的胰高血糖素样肽1（GLP-1）和由 K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP） 都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用，但 GLP-1作用明显强于GIP GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感，从而减轻体重的作用，而GIP均不具备 目前所有的药物研发均针对GLP-1进行的 肠促胰素 GLP-1 在人体中的作用 促进饱感 降低食欲 Β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 α细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进 GLP-1分泌 降低β 细胞负荷 增加β 细胞反应 * * * * * * * 2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 时间 (min) 进餐 GLP-1 (pmol/L) 正常糖耐量 n=33糖耐量受损 n=15 Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病 n=54 GLP-1 被DPP-4降解及灭活 GLP-1 相关药物的两种治疗机制 Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahrén. Curr Diab Rep 2003;3:365–72 GLP-1 释放 食物摄入 活性的 GLP-1(7-36) DPP-4抑制剂 DPP-4 GLP-1 受体激动剂 无活性的 GLP-1 (9-36) 已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物 GLP-1受体 激动剂 DPP-IV抑制剂 如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀 基于肠促胰素的治疗 人GLP-1类似物 利拉鲁肽 （每日一次注射） 基于Exendin-4 的治疗 艾塞那肽 （每日两次注射） GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较 目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1和DPP-4i比较的试验：LIRA-DPP-4i 随机、开放研究 在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行 总人数=665 18–80 岁成年T2D患者 HbA1c: 7.5–10.0% BMI: ≤45 kg/m2 使用二甲双胍≥1500mg 3个月以上 利拉鲁肽 1.8 mg sc +MET 0.6mg OD 1周 1.2mg OD 1周 西格列汀 100 mg OD + MET 主体研究 26 周 26 周 利拉鲁肽 1.2 mg sc +MET 0.6mg OD 1周 26 周 延长期研究 0.6 mg OD 1 周 1.2 mg OD 1周 Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 1.2 mg OD 1.8 mg OD 与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低HbA1c HbA1c (%) 0.0 both p0.0001 Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407 7.7% 7.2% 7.0% both p0.0001 7.6% 7.2% 7.0% 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg 时间 (周) 不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有效降低HbA1c Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p0.05 vs. sitagliptin; ?p0.01 vs. sitagliptin Davies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO 7.5 7.5–8 8–8.5 8.5–9 9 糖尿病的严重程度 基线 HbA1c (%) Change in HbA1c (%) Liraglutide 1.8 mg Lir