慢性乙型肝炎治疗研究进展_36512.doc

慢性乙型肝炎治疗研究进展 摘 要 慢性病毒性肝炎的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和病人免疫系统的效应等因素有一定关系，目前一般应用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷（酸）类似物和免疫调节剂。本文介绍了慢性乙肝的发病机理及常用治疗方法，综合论述了慢性乙型肝炎的研究进展。 关键词：慢性乙型肝炎 机理 治疗 一 前言 1.1概述 全球约3.5亿万乙型肝炎病毒（HBV）慢性携带者，大多为亚洲人，我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，目前我国乙型肝炎的发病率居传染病首位，人群中 HBeAg 阳性率达 9.75%，约 1.2 亿人携带 HBV，其中乙型肝炎患者约有 2800 万，85%以上是3岁以前感染 HBV，10%-30%的慢性乙型肝炎患者经 10-30 年可发展为肝硬化，约 1%-5%的患者经 20-40 年会发展为肝癌，死亡数居传染病第三位。HBV感染造成相当高的发病率和死亡率。由于目前尚无一种行之有效的药物可以治愈该病，故对大量HBV慢性感染者的治疗是一个非常困难的问题。 HBV感染包括三个阶段：免疫耐受期（HBeAg阳性，HBV-DNA高滴度），即体内病毒高度复制而极少有临床表现；免疫清除期（HBV-DNA复制减少），即宿主免疫系统企图从肝脏清除HBV感染的肝细胞，使携带者临床表现增多，此时，HBV数量减少，最终HBeAg阴转，抗HBe转阳，此期应用干扰素治疗效果明显，但仅1/3病例可HBeAg阴转；低水平复制期，HBV未被完全清除。 二 本论 2.1 慢性乙型肝炎发病机制 目前乙型肝炎慢性化的免疫学机制主要包括：（1）母婴传播或幼儿期感染形成的免疫耐受；（2）病毒基因整合于宿主基因组中；（3）病毒发生变异，导致免疫逃避；（4）病毒感染宿主免疫细胞，导致免疫功能下降。乙型肝炎慢性化与免疫耐受形成有关，并以机体对HBV的免疫应答低下为特征。 慢性乙型肝炎发病机制极其复杂，目前普遍认为宿主免疫调节紊乱是其发病及病理损害的主要原因。它的发展和后果主要取决于宿主的免疫应答。参与细胞免疫的细胞主要有T淋巴细胞和抗原提呈细胞，它们通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。乙肝病毒感染时，细胞免疫在肝细胞损害及病毒清除中起重要作用。急性自限性乙肝患者表现为强烈的、多克隆和非特异性的CTL和Th细胞反应，相反在慢性乙肝病毒感染者，免疫反应很弱，不能检测到特异性的T细胞反应。抗病毒反应的减弱是病毒持续存在的主要原因[1]。 2.2 HBeAg阴性CHB发生的主要机制 HBV基因前C区或C区启动子的基因突变是HBeAg阴性CHB发生的主要机制。常见的变异包括前C区第1896位核苷酸G被A替换而出现终止密码子TAG，导致蛋白翻译停止，HBeAg不能合成。HBV核心区启动子区域(BCP)在1762位和1764位的A-T和G-A突变，影响前C区mRNA转录，减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性。BCP和前C区突变可同时存在[2]。HBeAg的产生下降,使病毒复制增加,并同时使宿主的免疫功能增强。地中海地区HBV基因型以D型为主,亚洲地区以B、C型为主,所以容易发生前C区突变,而北美、北欧和非洲的一部分以A型为主,因而很少发生前C区突变[3]。 2.3 HBeAg的特征 HBeAg是由HBV核心基因(前C区)编码的可溶性蛋白,一般把血清HBeAg水平作为病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价的重要监测指标。既往认为当血清中HBeAg阳性时病毒复制活跃,血清HBVDNA含量高,传染性强,伴有明显的肝脏炎症坏死和转氨酶的升高。而HBeAg阴性则为病毒复制低下,血清HBVDNA含量低,传染性小,肝组织炎症趋于静止和转氨酶正常,是病情趋于稳定的状态[4]。但近年来临床观察发现部分CHB患者表现为HBeAg阴性，伴或不伴抗-HBe阳性，但病毒复制活跃,转氨酶升高,肝脏有明显的炎症坏死;其临床特点和自然史有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎和其他HBeAg阴性但HBV复制低下,肝内无明显炎症损伤的非活动性HBeAg携带者。HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎中的一个重要临床类型，其临床表现多样，ALT和HBVDNA水平常波动。它的生化检查有不同类型，包括：(1)反复ALT明显升高，但可自发性缓解，在病情发作之间ALT可完全正常；(2)持续低水平(大于正常值3～4倍)ALT升高；(3)反复ALT明显升高，且无自发性缓解[5,6]。它进展快，易发展至肝硬化、肝癌等终末期肝病，治疗困难。临床资料证实[7],HBeAg阴性的CHB患者的肝病活动度和进展速度均高于HBeAg阳性CHB患者,50%以上的HBeAg阴性的患者在诊断时有严重的肝细