我国首支治疗性乙肝疫苗进入临床.docx_51650.docx

乙型肝炎的治疗指南本治疗指南由美国肝病协会业务指导委员会提供赞助并认可。治疗指南原文发表于Hepatology 2001; 34:1225-1241。 随着慢性乙肝治疗措施的进展，我们于2003年9月修订了治疗指南。可到AASLD网站查找修订的治疗指南全文及对最近发表的文献的综述。 这是美国政府的工作。本治疗指南的使用不受任何限制。 作者资料 A.S.F. Lok受雇于Gilead Sciences、Glaxo SmithKline、Idenix和XTL Biopharmaceuticals公司顾问部。她还得到Bristol-Myers Squibb、Gilead Sciences、Glaxo SmithKline、Idenix、Roche和Schering公司的研究资助。 B.J. McMahon曾因甲肝疫苗研究接受Glaxo SmithKline公司的研究赞助。他现在接受Prometheus公司的研究赞助。其夫人的个人退休金帐户中拥有100股Glaxo SmithKline公司的股份。 前言 全世界约有.5亿人、美国约有125万人感染乙肝病毒。乙肝病毒携带者具有发生肝硬化和肝细胞癌的危险。 慢性HBV感染的自然史多样。慢性HBV感染患者需要进行终生监测，以判断是否需要、何时需要抗病毒治疗并观察严重后遗症。 下面简要介绍修订的慢性乙肝治疗指南。该指南分为I级、II-1级、II-2级、II-3级、III级 慢性乙肝治疗的新文献概述 拉米夫定 批准用于儿童 一项对照试验选择286例2至17岁的儿童，随机采用拉米夫定或安慰剂治疗。22%的拉米夫定治疗患儿和13%的安慰剂对照患儿出现乙肝e抗原血清转化；分别有26%和15%的患儿的HBeAg消失。丙氨酸转氨酶水平升高的患儿的HBeAg血清转化率高。1年内，19%的治疗组患儿出现拉米夫定耐药性突变。 HBeAg血清转化的持久性 拉米夫定治疗期间出现HBeAg血清转化的患者中，停止治疗后的持续应答率为38%至77%。3年累积复发率为36%至54%，其中多数患者在治疗后第一年复发。 拉米夫定耐药 发生拉米夫定耐药的危险性随疗程的延长而增加。亚洲进行的一项研究发现，治疗第1年的基因型耐药率为14%，第2、3、4、5年分别升至38%、49%、66%、69%。长期随访研究显示，随时间发展，拉米夫定耐药性突变患者曾产生的初期效果消失。一项研究比较了63例患者在拉米夫定治疗前和治疗3年后的肝脏组织学表现，发现分别有77%和5%的无拉米夫定耐药性突变患者的坏死性炎症评分改善或加重，分别有45%和14%的拉米夫定耐药性突变患者的坏死性炎症评分改善或加重。 证实拉米夫定耐药的患者的治疗措施包括：疗效稳定时继续拉米夫定治疗；终止治疗并监测肝炎爆发；换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定耐药性HBV的其它抗病毒药物。最近，两份来自亚洲的报告发现，与继续接受拉米夫定治疗的患者相比，拉米夫定耐药性突变患者终止治疗并不增加肝炎爆发或肝脏失代偿的发病率。因此，在密切监测的情况下，终止拉米夫定治疗是免疫活性正常的无肝硬化患者的合理选择；但具有肝硬化或免疫抑制的患者应在停用拉米夫定前使用阿德福韦。 阿德福韦酯 阿德福韦酯是阿德福韦的口服生物效应前体药物。阿德福韦是一磷酸腺苷的核苷酸类似物，能够抑制HBV反转录酶和DNA聚合酶活性。现已发现，阿德福韦不但能够有效抑制野生型HBV，还能够抑制拉米夫定耐药性HBV突变株。 HBeAg阳性患者 一项随机试验采用30 mg或10 mg阿德福韦或安慰剂治疗515例HBeAg阳性慢性乙肝患者，疗程48周。与安慰剂治疗组相比，阿德福韦治疗组中出现组织学应答、HBeAg消失、ALT水平恢复正常、HBV DNA降低的患者的比例显著较高。12%的阿德福韦组患者和6%的安慰剂组患者出现HBeAg血清转化。 HBeAg阴性患者 在一项试验中，184例HBeAg阴性慢性乙肝患者随机采用10 mg阿德福韦或安慰剂治疗48周，治疗组出现组织学应答、ALT正常化、聚合酶链反应检测不到血清HBV DNA的患者的比例显著较高。在第2年继续治疗的患者中，检测不到血清HBV DNA、ALT水平正常的患者的比例由第48周时的46%增加至第96周时的51%，但在终止治疗的患者中的比例由59%降至3%。 拉米夫定耐药性患者 一项酌情使用的研究调查了产生拉米夫定耐药性的128例失代偿性肝硬化患者和196例肝移植后乙肝复发的患者，发现加用阿德福韦与血清HBV DNA水平降低3-4 log10相关，同时这一降低持续存在于全部疗程。产生病毒学应答的同时，ALT和Child-Pugh评分维持稳定或降低。一项先导研究选择58例产生拉米夫定耐药性的代偿性慢性乙肝患者，发现阿德福韦单一治疗或拉米夫定/阿德福韦联合治疗对抑制拉米夫定耐药性H