结核病的研究进展_31239.ppt

结核病的研究进展 湖南省人民医院 李文朴 概 况 结核病是仅次于爱滋病的第二大感染性疾病。由于许多爱滋病死于结核，故在单一感染死因中，结核病仍居首位。自从在全球范围内开展DOTS以来，结核病的感染率、病死率及细菌耐药情况均有降低，但因各国具体实施状况存在很大差异，所以改善的速度十分缓慢，与预期目标相距甚远。对于全球结核病防治前景，许多专家并不表示乐观。 控制结核病的基本条件 及早发现，快速诊断和及时治疗 疾病发现率达到70%，有赖于广泛疾病普查 治疗成功率85% ，有赖于DOTS 这样结核病才能得到有效控制，每年递减率才能达到10%左右，如此高质量防治数十年后，结核发病率才会显著降低。 我国结核病疫情特点 感染人口基数大，患病人数多，传染源多； 发现率低，平均只有26% ；DOTS覆盖率低 ； 耐药患者多，WTO公布的耐药检测报告中，我国在特别警示国家和地区中名列第一； 高危发病人群增多，如老年人群、糖尿病、AIDS等。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 T细胞在结核病免疫中的关键作用:细胞免疫反应功能低下者是结核病的高危人群，而体液免疫功能低下者如多发性骨髓瘤，并不是结核病易感者。 其中CD4+T细胞发挥了主导作用。Th1和Th2为两种功能不同的CD4+T细胞亚群，其分泌的细胞因子（CK）各不相同。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 许多研究证实，结核免疫是由以灭菌为核心的保护性免疫反应和以组织坏死为特征的免疫病理反应构成的，并由不同的结核抗原激发。 保护性免疫反应是由保护性抗原活化的Th1细胞介导的巨噬细胞非特异性抗菌活性来完成的。Th1型CK主要有IFNγ，IL-12，lL-18D等。实验表明，敲出IL-12或IL-18基因，可使小鼠的结核杆菌的易感性明显增高； 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 由病原性抗原活化的Th2细胞则介导以TDTH细胞（迟发超敏反应性T细胞）为效应细胞的病理性免疫反应，并导致特征性组织坏死，Th2型CK主要有IL-4、IL-10、IL-13等。实验表明IL-10和IL-13均能抑制巨噬细胞杀灭结核杆菌的能力；小鼠敲除IL-10基因后可更快消除结核杆菌。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 据报道，机体感染结核杆菌后，Th1型CK反应超过Th2型CK反应达20倍时，可建立潜伏期感染，表明Th1型CK反应在抑制结核菌生长繁殖中发挥重要作用。 临床实验表明，活动性肺结核患者外周血单个核细胞经结核抗原刺激后IFN-γ产生明显减少，IFN-γ基因无表达，而IL-10产生明显增加。但经两个月抗痨治疗后随着病情好转IL-12产量明显升高。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 Condos等发现，涂片阴性非空洞性肺结核患者局部免疫反应以Th1优势为特征，BALF中IFN-γ分泌明显增高;而涂片阳性空洞性肺结核患者局部则以单核细胞和巨噬细胞为主，IFN-γ产生减少, 但随着抗痨治疗后临床症状改善，IFN-γ分泌细胞重新聚集到肺部。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 由此可见 ： Th1型CK主要激活巨噬细胞，增强其杀菌能力，从而在结核感染中发挥保护性免疫作用。 Th2型CK则抑制Th1型CK和IFN-γ的产生，降低巨噬细胞杀灭结核菌的能力，从而削弱结核免疫应答，与结核感染的进展、持续化和慢性化有关。 基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡 Th1型/Th2型CK的动态平衡是机体有效控制结核感染的根本保证，这种平衡一旦被打破，将导致结核病的发生和发展。 基础研究：结核杆菌基因组学 结核杆菌的全基因组测序工作已完成，共含441万个碱基对，约4000个基因，3924个开放阅读框架。其中大部分用于编码脂类代谢酶；10%编码两类不相关的酸性蛋白，可能与产生抗原变异和逃逸免疫有关。约40%有功能，44%可能有功能，16%称为孤儿蛋白。 结核杆菌基因组学：耐药基因研究 在结核菌耐药基因研究中，近来发现 ： 约90%～95%的耐利福平菌株有rpoB基因突变； 约47%～58%耐药异烟肼菌株有katG基因突变，其余则inhA基因或ahpC基因突变； 耐乙胺丁醇菌株与embA、embB基因突变有关； 约72%耐吡嗪酰胺菌株与编码PZA酶的pncA基因突变有关。 基础研究：结核杆菌蛋白质组学 Jumy等对有毒结核菌株与无毒BCG进行比较蛋白质组学研究，发现有两种蛋白质仅在有毒菌株中高度表达，菌种内变异非常小，有可能成为结核病早期诊断的分子标志。 基础研究：结核杆菌蛋白质组学 Bahk等采用比较蛋白质组学研究方法发现有两种蛋白质RRV369和RRV3874在结核杆