胃肠道间质瘤诊治指南_51016.doc

胃肠道间质瘤诊治指南 　1.定义 　　GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或D0G-1表达阳性。 　　2.流行病学 　　GIST 临床较为少见，发病率约为1/10万～2/10万，占胃肠道肿瘤的2%～3% ，发病部位从食管到肛门皆可出现，而胃和小肠最为多见，60% ～70%发生于胃部，以胃体、胃窦和贲门部多见，20%～30%发生于小肠，结直肠占5%，食管5%，近年来在肠系膜、网膜、肝脏及女性阴道等处也发现了间质瘤。发病年龄多40岁，男性多于女性。 　　3.病因 　　研究认为c-kit基因的功能获得性突变是引起GIST的主要原因。这些功能获得性突变最常位于外显子11(71%)，其他外显子，如9、13、14、17不常见，而外显子11突变的患者对伊马替尼的治疗反应。小部分KIT阴性GIST患者存在血小板原性生长因子受体α(PDGFRA)外显子18点突变或缺失，此部分患者对伊马替尼治疗不敏感。 　　4.病理解剖 　　4-1GIST 的生长方式 　　GIST 可向腔内和/ 或腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面灰红或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。肿瘤生长方式有腔内型：向腔内生长，表面 可出现溃疡;壁内型：沿胃肠道管壁内生长，舯物表面黏膜隆起;腔外型：向腔外生长舯物;混合型：腔内、腔外混合生长。 　　4-2.组织学特点 　　GIST 具有很大的组织学变异，需借助免疫组化来验证诊断。GIST 呈阳性表达的标记物有：kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)，其中KIT 是最特异、最敏感的标记物，然而约5%的GIST 为KIT 阴性，且这类患者的一部分可能获益于KIT 靶向治疗。 　　5.病理生理 　　5-1.c-kit 基因突变 　　1998 年Hirota率 先发现GIST 中存在c-kit 基因功能获得性突变及c-kit 蛋白产物CD117 的表达。C-kit 基因位于人染色体4q11-21，编码产物为CD117，是一种145KDa 的跨膜糖蛋白，为酪氨酸激酶受体，正常情况下，CD117 与其配体SCF 结合，使酪氨酸激酶磷酸化，促发细胞信号传导活化下游转录因子而调节基因表达，控制细胞生长、增殖和分化。正常体内造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠 道起搏细胞(caja)等均可表达CD117。研究发现GIST 发生主要与c-kit 基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关。80%～88% GIST 的发生源于c-kit 基因功能获得性突变，即CD117。c-kit 突变多表现在外显子11、9、13 或17。外显子11 突变长发生于胃和小肠，病理形态以梭形细胞和混合细胞型为主，其次是外显子9 的突变，主要发生于小肠。外显子13 和17 变异较少，c-kit 基因突变提示肿瘤恶性度高，预后不良。 　　5-2.PDGFR-a(血小板源性生长因子受体-a)突变 　　2003 年Heinrich 等在c-kit 突变阴性的GIST 中发现了血小板生长因子受体a(PDGFR-a)的表达即CD34+，是GIST 发生的另一种重要原因。PDGFR-a 的基因定位于人染色体4q11-21与c-kit 基因突变连锁，分子质量为185KDa，属酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit 突变阴性的GIST 存在PDGFR-a 基因的活化突变，主要发生在外显子12、18 及9。PDGFR-a 的突变多发生于胃，病理形态以上皮和混合形细胞为多，恶性度较低。 　　5-3.野生型GIST 　　c-kit 和PDGFR-a 基因均无突变的GIST，即野生型GIST，此型较少，其发生机制尚不十分明确，可能与酪氨酸激酶被活化有关。最近研究表明，DOGI 抗体的特异度和敏感度优越于CD117和CD34，尤其是诊断KIT 阴性GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一种)在所有的GIST 中均有所表达，但目前尚未应用于临床。 　　6.问诊与查体 　　6-1.消化道出血 (常见) 　　约25%GIST 有消化道出血，由于肿瘤增长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、中心坏死，破溃于胃及肠腔，有报道破裂入腹腔引起腹腔大量出血。 　　6-2.腹痛 (常见) 　　腹部隐痛不适，腹痛，部分出现急腹症(溃疡，穿孔)。 　　6-3吞咽困难 (常见) 　　食管GIST 的主要表现。 　　6-4.腹部包块 (常见) 　　外向生长及周围组织浸润。 　　7.辅助检查 　　7