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糖 尿 病 肾 病 糖尿病肾病(DN)指肾小球硬化症，以微血管损害为主的肾小球病变。 糖尿病肾病的严重性 1.DN患病率高 在美国和欧洲，DM是ESRD最常见的单一原因。 DM的患病率不断增加 DM患者寿命延长 美国DN发病率在过去10年增加了150%，新的ESRD病人中，DN占40%。 2.DN治疗费用高 1997年DN伴ESRD的费用超过1.56亿美元，DN透析费用，人均约51000美元，比非DN高12000美元。 DN的自然病程(1) 未作特殊干预治疗的1型DM 1、微量白蛋白：—80% 2、微量白蛋白→临床蛋白尿(临床DN)：10~20%(10~15年) 临床DN：GFR↓(↓2~20ml/分/年) 3、临床DN→ESRD 50%(10年内) 75%(15年内) DN的自然病程(2)  2型DM 1. 诊断时微量白蛋白和临床DN较高 ——实际病程已有多年 白蛋白尿的原因不单一(非DM性) 2. 无特殊干预治疗 微白蛋白尿→临床DN 20%~40%(20年内) 20%→ESRD 3. 老年2型DM患CHD多 CHD治疗改进→寿命延长→ESRD↑ DN的病因与发病机理(1)  (一) 遗传因素：遗传因素是DN的危险因素 近50%的I型DM病人发病15~25年以后出现临床DN，仍有50%~60%的病人不出现DN。 DN有家族性聚集现象：DN病人的DM同胞肾病发生率是无DN的DM同胞的5倍。 遗传标志 (1) 红细胞内钠-锂逆转动活性在有蛋白尿的病人中升高； (2) 血管转换酶基因中DNA序列差异可影响其易感性； (3) DN的基因研究 1) 白介素6(IL-6)活动区多态性与2型DN的危险性相关。 2) 结合珠蛋白基因多态性与DN有关联性等位基因是主要危险因素。 3) 血管内皮生长因子(VEGF)基因多态性与DN有关，VEGF基因突变与微血管病变关联。  4) 纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂(PAI-1)，基因启动区常见4G/5G多态性是DN的危险因素。 5) 肾脏内的肾素—血管紧张素系统(RAS)对DN发生起决定作用。血管紧张素降介过程中的脯氨酰内肽酶基因多态性与肾病有关联，A等位基因也是DN的危险因子。  (二) 代谢与血液动力的影响 引起高滤过因素 (1) 血糖升高； (2) 胰高糖素和GH水平升高； (3) 蛋白质的摄入过多； (4) 山梨醇产生过多； (5) 儿茶酚胺和PGE产生和血管反应性异常； (6) 心钠素可促使GFR增高； (7) 内皮松弛因子，一氧化氮，能导致实验性DM动物肾血管扩张。 (8) 缓激肽升高  (三) 肾小球滤过屏障功能改变  肾小球基底膜(GBM)对蛋白滤过功能选择性下降 GBM综合效应可视为具有5~5.5nm(50~55A)微滤孔的负电荷屏障既有分子大小选择性，又有电荷极性选择性。 (1) DM时硫酸肝素和唾液的减少——电荷屏障受损； (2) 晚期患者非酶糖化的增加 (3) 血糖控制不佳，导致肾小球毛细血管静水压力梯度升高。  (四) 蛋白质的非酶糖化 蛋白质中的氨基可与葡萄糖分子中的醛基结合形成醛亚胺→酮胺→AEGS，使： 1、分子间孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成减少→基底膜增生。 2、基质蛋白糖化后可与血管外可溶性蛋白如LDL对IgG，IgM等结合，糖化LDL清除障碍→动脉粥样硬化。 3、基质AGEs积累损害舒血管因子的正常功能。 AGEs能清除NO。NO减少，致血管收缩，细胞增生。 以上结果均表明AGEs影响肾小球基质的功能，肾小球基底膜增厚，血管壁细胞增生，造成血管腔狭窄、堵塞。此外，基底膜纤维粘连蛋白糖基化，使胶原纤维间的正常联合减少，造成肾小球滤过孔径变大。 (五) 多元醇通路活性增加与肌醇代谢紊乱 (1) 细胞肿胀→破裂→损害细胞结构和功能 (2) 干扰肌醇代谢：山梨醇↑→损害细胞膜 结果： →细胞内肌醇↓ 细胞结构和功能改变 →细胞膜磷酸肌醇合成↓ (Na+-K+-ATP酶活性↓) (六) 高血压对DN的影响 DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环 1型DM早期血压多正常，当合并微血管病变发生DN后血压方升高为肾性高血压。 2型DM合并DN也会出现肾性高血压，但大多属原发性高血压。 糖尿病合并高血压的