第七章_合成战略.ppt

第七章 合成战略 7.1 收敛性合成 7.2 战略性设计 7.2.1 碳-杂原子键 正如我们前面所讲的碰到含有杂原子的目标化合物，首先考虑的就是碳-杂原子键处切断，为什么呢？ 就是因为碳-杂原子键比一般的碳-碳键更容易形成，因此这可作为一个合成战略用于反合成设计中，即我们可以先形成碳-杂原子键，然后再将其转变为碳-碳键，例如下述反应就是一个很好的例子： 7.2.2 稠环化合物—共同原子法 稠环化合物也是一大类有机化合物，也是我们在有机合成中经常遇到的，例如许多生物碱就是含氮稠环化合物，那么对于稠环化合物我们如何进行分析呢？共同原子法就是一种战略性的方法专门用于稠环化合物的合成分析，例如下面这个奇怪的化合物的合成： 7.3 考虑所有可能的切断 我们进行合成设计的目的是找到步骤最短，而且每步反应又是最可靠的合成路线，为了做到这一点，我们必须考虑所有可能的切断，既使那些初看起来似乎没有希望的切断。 综上所述，上述三种切断都是可行的，但以方法b最简单，事实上γ-丁内酯的合成在国外是以顺酐催化加氢来生产的，但上述每种方法都可能是合成某种特定的内酯的最佳方法。 7.4 切断前的可供选择的官能团互换 7.5 支配战略的特征 7.6 官能团的添加 通过以上的分析我们得到五条可供选择的合成路线，这样就可以根据原材料的价格，每步反应收率的高低对上述五条合成路线进行经济性评价，最后确定成本最低的那条合成路线。 菊酸是除虫菊酯的一个重要组分，除虫菊酯是一种天然的，对哺乳动物实际无害的杀虫剂，那么菊酸分子的那个结构特征将支配我们的战略性思考呢？是立体化学还是它的三元环？ 由于a切断所得到的合成子容易得到，所以其合成路线如下： 由于所得二烯是对称的，所以不论卡宾进攻哪个双键都得到同一产物，但存在串联副反应。另外由于目标化合物反式比顺式稳定，所以主要得到目标化合物。日本化学家就是按上述路线合成了有旋光的反式菊酸（TL，1977，2599）。另外，目前已有人证明，叫不稳定的顺式异构体可通过将其乙酯在乙醇中与乙醇钠共热而转变为反式异构体。（TL，1976，2441） 对于切断b所得到的合成子二甲基卡宾，其来源可能有些困难，但由于双键是与羰基共轭，具有一定的极性，所以我们可以尝试用硫内鎓盐作为亲核性的卡宾等价物： 合成路线如下： 但由于两个双键的选择性不好，因此该路线有明显缺陷。 Krief教授在1976年所做的一个Wittig反应中得到一个令人惊奇的试验结果： 其反应机理如下： 首先是发生正常的Wittig反应，继而是第二摩尔的Wittig试剂起到了卡宾等价物的作用，正如我们所期望硫内鎓盐所能发生的那样，所以切断b也是可行的。（TL，1976，3511） 再看看c切断是否可行： 目前此路线还未有人去予以验证。 拉斐尔曾在酸性水溶液中实现了下述反应： 同时将炔醇转变为它的氯代物并用碱处理： 得到一个丙二烯型的卡宾，与拉斐尔所获得的烯醇进行加成： 此合成路线是以最基本的原料丙酮与乙炔开始的，所有的步骤仅为六步，是菊酸生产中最经济简捷的合成路线，所以c切断也是可行的。由此可以看出，把看上去难以实现的切断塑造成良好的全盘战略是可能的。 合成饱和烃的战略 在前面的切断分析中已经提到饱和烃，需在特定位置灵活添加官能团，以便找到可行的切断方案。以扭烷为例： * 前面我们所讨论的主要是合成战术，具体到哪一个切断更好，所采用的反应哪一个更可靠，现在我们需要进一步考虑目标化合物的合成战略，即从总体上来规划目标化合物的合成，从总体来看，要设计一个目标化合物的合成线路，首要标准是其合成步骤要短，例如如下两个反应，假设每步收率均为90%： 如果一个化合物的合成需要十步完成，即便每步的收率能高达90%，其总收率也仅为35%，因此很明显步骤短的合成路线是具有优势的。但如果我们采用收敛型而不是直线型的合成战略，就可以改善上述的问题，如： 同样每一步的收率为90%，这个五步的收敛型合成的总收率为73%，显然由于前述（2）中的五步反应总收率。因此，先单独划分成大致相等的两个部分，然后再将两部分结合起来是一个比较好的方法。 例如治疗帕金森病的药物，是一个叔醇，按照我们前面所讲的醇的切断，有三种不同的切断方法： 通过切断a，c我们得到如下两条合成路线： 尽管路线a中都是非常好的典型反应，但它是一条线型的合成路线，工业上采用的收敛型的c合成路线。 那么如何能尽快找到收敛型合成的切断呢？有两点非常有帮助： 最大可能的简化；2，利用目标化合物的分支点。 目标化合物也是一个叔醇，存在三个切断a，b，c，显然，b切断对于目标分子的简化很有限，a,c切断均能大幅度的简化目标分子，而且只有a切断能够是我们倒推出一个分支点： 实际合成路线为： 其反应机理如下： 上述就是著名的Claisen重排反应 下面来分析