肿瘤耐药性的机制.ppt

肿瘤耐药性的机制 概述 肿瘤耐药性的产生机制 多药耐药性 概述 　　目前，许多肿瘤常规化疗效果差，预后不良是困扰临床的重要难题，而肿瘤多药耐药性（MDR）则是肿瘤化疗失败的关键因素。经治疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发甚至转移，因此MDR已成为当今医学界研究的热点。 人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药（nature resistance ）和获得性耐药（acquired resistance）；根据耐药谱又分为原药耐药（primary drug resistance ，PDR）和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。 一般来说，对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；然而还有一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，即多药耐药性（multipledrugresistance，MDR）。 耐药性的产生机制 （一）DNA修复能力的增强与耐药的关系 当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到48小时。 另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。 （二）P-糖蛋白与多药耐药 目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。 1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在1.3×105~1.8×105之间，主要集中在1.5×105~1.8×105之间。 P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。 （三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性 谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。 　　大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物；Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。 另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。 以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。 （四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素 ⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA断裂减少。 ⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。 多药耐药性 多药耐药性（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感