基于天然产物的白血病细胞分化机制的化学生物学研究.pdfVIP

中国科学: 化学 2012 年 第42 卷 第12 期: 1774 ~ 1780 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 自然科学基金项目进展专栏 评 述 化学生物学专刊 基于天然产物的白血病细胞分化机制的化学生物 学研究 ① ② ① ①②* 刘传绪 , 阴倩倩 , 吴英理 , 陈国强 ① 上海交通大学医学院上海高校E-化学生物学研究院, 细胞分化与凋亡教育部重点实验室, 上海 200025 ② 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所, 上海 200025 *通讯作者, E-mail: chengq@ 收稿日期: 2012-04-25; 接受日期: 2012-05-30; 网络版发表日期: 2012-09-19 doi: 10.1360/032012-249 摘要 天然产物由于具有结构多样性和新颖性, 具有独特的生理活性和新的作用机制, 关键词 因此是开展化学生物学研究的重要工具, 同时也是创新药物和先导化合物的重要来源. 最 化学生物学 二萜类化合物 近, 我们研究发现天然活性化合物腺花素能够在体内和体外诱导维甲酸敏感和耐药的急性 腺花素 粒细胞性白血病细胞发生分化, 有效延长白血病小鼠生存时间. 在此基础上, 以腺花素为 细胞分化 分子探针, “ 垂钓” 其潜在的靶分子, 结果发现腺花素特异性靶向过氧化还原酶 过氧化还原酶I//II (Peroxiredoxin) I/II 蛋白, 导致H O 的积聚, H O 作为第二信使可诱导白血病细胞分化的信 2 2 2 2 号通路. 本文对这些工作做了论述和展望. 1 引言 信号传导的分子机制一直是国际肿瘤学研究的热点 之一. 白血病(Leukemia)是严重威胁人类健康的造血 另一方面, 化学生物学是一个跨越化学和生物 细胞恶性增殖性疾病. 白血病的种类繁多, 发病机制 学领域的新兴前沿交叉学科. 其核心内容之一就是 也十分复杂. 其中, 各种类型的急性粒细胞性白血病 运用生物活性小分子化合物作为“探针”, 认识生物 (acute myeloid leukemia, AML)主要是造血干细胞在 大分子尤其是蛋白质的生物功能及其对生物体系的 某一阶段分化受阻, 并发生恶性增殖和凋亡“无能”. 调控机制[3~5]. 过去的研究实践表明, 利用生物活性 因此, 诱导AML 细胞向成熟阶段分化或特异性地诱 小分子如有效治疗 APL 的 ATRA 和三氧化二砷 导 AML 细胞死亡被认为是治疗 AML 的重要策略. (arsenic trioxide, As O )[6~11] 以及有效治疗慢性粒细 2 3 在上世纪 80 年代, 我国学者在国际上首先应用全反 胞性白血病(chronic myeloid leukemia, CML) 的酪氨 式维甲酸(a