固形制剤棚式乾燥工程-大阪府.DOC

【別添】 （作成案） バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 固形製剤：棚式乾燥工程 平成28年3月 大阪府健康医療部薬務課 目次 1. 棚式乾燥工程とは 3 1.1 変動要因 3 1.2 変動要因の技術的情報 3 2. プロセスバリデーション実施までに 4 2.1 操作条件等 4 2.2 検体採取 6 2.3棚式乾燥工程の評価 8 3. モデル事例 8 3.1 製造条件等の設定の経緯 8 3.2 プロセスバリデーションの検証方法 10 4. QA 11 1. 棚式乾燥工程とは .1 変動要因 棚式乾燥工程のアウトプットと考えられる品質は.2 変動要因の技術的情報 変動要因のうち重要なものに関する技術的情報を以下に示す。 変動要因 技術的情報 溶媒含有率 最も影響が強い変動要因であるが、適切な溶媒添加量が決定されれば、溶媒含有率は変動要因とならない場合がある。 但し、原料の特性等により、添加溶媒量を増減する必要がある場合は注意が必要である。 粒度分布 粒度分布は乾燥に寄与する被乾燥物の全表面積と相関がある。被乾燥物の粒度が大きい場合や粒度分布のバラツキが大きい場合は、被乾燥物の湿式整粒を行うことが望ましい。 粒子形状 粒子形状は乾燥に寄与する被乾燥物の比表面積と相関がある。粒子形状が不規則な造粒品は球形状の造粒品より比表面積が大きく、乾燥速度が速い。 圧密度 圧密度は被乾燥物の内部から蒸発する溶媒蒸気の移行速度に影響する。圧密度の低い方が乾燥速度は速くなる。 乾燥機構 平行流タイプと通気式タイプで乾燥速度や被乾燥物の特性が変化する場合がある。 乾燥機の容量 乾燥機の容量は、時間当たりの乾燥処理能力に影響する。乾燥機の処理能力によって、造粒工程のバッチサイズを決定するような考え方もある。 トレイ仕様 平行流用のトレイ：乾燥速度と処理量の関係からトレイの高さを適切に設定する。トレイの高さが高い程、より多くの被乾燥物を乾燥できるが、乾燥に要する時間が長くなる。 通気式のトレイ：トレイ底面の開口率が高い程、乾燥速度が速くなるが、開口部が大きい場合は、敷紙等の使用が必要となる。 仕込量 仕込量は乾燥速度に影響するが、仕込量そのものより、トレイ当たりの被乾燥物の厚さ（高さ）の方が乾燥速度に大きな影響を及ぼす。 被乾燥物の厚さ 乾燥速度に大きな影響がある。乾燥速度と処理量から適切な厚さ（高さ）が存在する。 給気風量 給気風量が多い場合、乾燥速度が速くなる。しかし、乾燥が進行すると被乾燥物が飛散する場合がある。 給気温度 給気温度が高い場合、乾燥速度が速くなる。しかし、熱に不安定な原薬等の分解が発生する場合がある。 乾燥時間 乾燥時間が不足すると残留溶媒量が増加する。溶媒の蒸発に伴う吸熱が無くなると、被乾燥物の温度が急に上昇する。 乾燥促進のための操作 棚式乾燥では静的な状態で乾燥されるため、乾燥は不均一に進む。乾燥効率を向上させるための操作（トレイ内の被乾燥物の解し、トレイの方向変更（気流に対して）、トレイの挿入位置の変更等）が望ましい場合がある。但し、このような操作は、異物混入のリスクとなる可能性があるので注意が必要である。 2. プロセスバリデーション実施までに プロセスバリデーション実施までに検討すべき項目と要点を以下に記載する。.1 操作条件等 1) 乾燥機の選定 除去する溶媒や仕込量等に応じて、適切な容量の乾燥機構（平行流タイプと通気式タイプ等）の乾燥機を選定する。 給気 排気 　　　　　　 　　　　　　 　　　　　　 平行流タイプ 給気 排気 2) 被乾燥物について (1) 特性 　 棚式乾燥工程では、被乾燥物が高温条件で溶媒蒸気に曝されるため、必要に応じて被乾燥物の温度（含む、溶媒含有条件）に対する安定性を確認する。 添加溶媒に対する溶解性の高い成分が、乾燥の過程で被乾燥物の表面に移動し、表面部分での含有率が高くなるケースもあるため、そのような特性が無いかを確認することは有益となる。 乾燥中の分解が懸念されるが、製造性等の理由から湿式造粒＋乾燥の選択が必要な場合、工業化研究等で被乾燥物の安定性等を詳細に把握し、性能適格性評価（PQ）で適切な乾燥条件を選定することが必要である。 (2) 整粒工程の必要性 下記理由等により、被乾燥物に大きな塊が含まれる可能性や被乾燥物の粒度分布に変動がある場合は、被乾燥物を予め湿式整粒により、所定の粒度以下にすることが望ましい。 ?大きな塊は、乾燥効率が非常に悪いため、乾燥時間が大幅に長くなる。 ?乾燥時間を大きな塊