CYP2C19-基因检测对药物个体化治疗.ppt

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。 氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体（P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。 4.抗血小板聚集药物 目前有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg） 血小板反应多样性 （ Variability Of Response，VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应： 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）：大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。 CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505–16 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A–34A 氯吡格雷血小板反应多态性 氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高 1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7 试验 n 病人 剂量 发生率 Jaremo 1 18 PCI 300/75 28% Gurble 2 92 PCI 300/75 31-35% Mueller 3 105 PCI 600/75 5-11% Kesmarkey 4 226 CVD 75 31% Matezky 5 60 AMI/PCI 300/75 25% 总计 501 5-35% 早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高： October, 2006 Hulot et al identify CYP2C19 polymorphisms as major determinant of variability in platelet aggregation in healthy subjects; additional publications later confirm this finding 2006 2007 2008 May, 2008 Trenk et al find CYP2C19 polymorphism is associated with adverse outcomes for patients on clopidogrel followed for one year 2009 December, 2008 Three additional outcome studies, including TRITON-TIMI 38, demonstrate a higher risk of CV events for CYP2C19 poor metabolizers on clopidogrel May, 2009 FDA revises clopidogrel label to include descriptive Information about individuals with genetically reduced CYP2C19 activity Emerging information established a role for CYP2C19 in clopidogrel response Oct, 2009 Press Release: Quest Diagnostics Brings Genetic Testing for Plavix(R) Response to Coronary Sten