急性早幼粒细胞白血病治疗.ppt.ppt

急性早幼粒细胞白血病的现代治疗 青岛大学医学院附属医院血液科赵洪国 一．APL早期死亡 APL早期死亡率高，报道10~30%，但是临床试验报告的诱导过程中的死亡率并不代表这种病所有患者的实际早期死亡率。降低APL早期死亡仍然是一个艰巨的挑战。 严重出血是APL病人早期死亡的主要原因。 凝血功能异常的发病机制是复杂的，包括弥漫性血管内凝血、原发性纤溶和直接的蛋白水解等。 降低APL早期死亡的措施 全反式维甲酸（ATRA）：应该开始用于最早期疑似本病时，无需等待细胞遗传学或分子学确诊。 支持治疗：推荐积极的血液制品支持以维持血小板计数≥30~50X109/L，纤维蛋白原≥150mg/dl。重组活化因子VIIa的作用仍是明确的。 肝素的作用有争议，多数不主张用。 二.诱导治疗： 化疗 维甲酸 砷剂 全反式维甲酸+化疗 全反式维甲酸+砷剂 全反式维甲酸+化疗+砷剂 1.单纯化疗： 联合化疗：经典的化疗方案由蒽环类药物和阿糖胞苷组成，但由于化疗药物大量破坏早幼粒细胞加重凝血障碍和缺乏支持治疗，很多病人死于大出血。 单用蒽环类药物：APL细胞对蒽环类药物高度敏感，若单用蒽环类药物化疗，可使60-80%患者达到CR，而治疗毒性显著降低。意大利GIMEMA协作组的对初治APL患者的一项前瞻性大规模随机化试验表明，单用蒽环类药物进行诱导化疗有利于延长患者的EFS，而缓解率无明显差异。 单纯化疗的劣势 无论是否联用阿糖胞苷，化疗均可引起白血病细胞大量崩解，引起促凝物质释放入血，加重患者的凝血障碍，导致病人早期死亡。 化疗也引起骨髓抑制，易导致严重感染的发生，也加重病人早期死亡，另外还可能增加抗生素、成分输血的应用，增加治疗费用。 随着ATRA的应用，目前已较少单独应用化疗治疗APL。 2.全反式维甲酸（ATRA）: ATRA治疗APL的作用机制为诱导髓系细胞分化，使早幼粒细胞转化为成熟粒细胞，而不是直接杀伤肿瘤细胞。单独应用ATRA 45mg/(m2.d)治疗初发APL患者，90%以上患者可在4-5周内获得CR。 Castaigne等采用ATRA 25mg/(m2.d)治疗30例APL患者，其中24例获得CR，与一般剂量相比，CR率无明显差异，药代动力学研究表明低剂量下血药浓度并不低于45mg/(m2.d)。 ATRA的优劣 ATRA应用后不会引起骨髓抑制，由于减少了化疗药物对白细胞的破坏，不诱发DIC和严重感染，降低了患者的早期死亡率。 与化疗相比，ATRA治疗过程中输注红细胞、血小板的次数减少，感染和使用抗生素的频率下降。 但是单用ATRA虽可使患者获得CR，可维甲酸综合症的发生率较高，且仍有10%-30%患者复发。 3.砷剂： 国内外大量研究表明无论对初发、复发以及对维甲酸和常规化疗耐药的APL患者，AS2O3都是相对安全和有效的药物。 AS2O3在血浆或体内的分布与消除相对较快，而且在血浆内不存在蓄积倾向，故每天将AS2O3注射液10ml加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，时间控制在2小时左右，不会造成患者中毒。但是长期使用砷剂在体内累积可并发各种疾病，近年来有报道AS2O3引起浆膜积液、急性肝功能衰竭、溶血性贫血等报道。 单用AS2O3的疗效并不比ATRA高、副作用也多、应用不方便、花费高等，因此初治APL一般不首选砷剂。 提高砷剂疗效的措施 维生素C：不少研究认为，维生素C通过降低还原型谷胱甘肽浓度改变细胞清除活性氧能力，对亚砷酸敏感性增强。因此维生素C与亚砷酸联合应用可能提高APL的治疗效果。 维生素K3：临床试验证明，维生素K3与亚砷酸在髓系白血病细胞凋亡方面具有协同作用。 GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与亚砷酸联合应用能显著增强亚砷酸诱导APL患者细胞的分化作用，从而增强APL患者的疗效。但是否增加高白细胞反应或类维甲酸综合征（分化综合征）？？ 4．ATRA加化疗： ATRA和化疗联用与单独应用ATRA相比，提高了疗效，降低了维甲酸综合症的发生率，使患者长期生存率提高，复发率降低。ATRA+化疗已经成为治疗APL的标准方案。 欧洲APL研究组比较了ATRA+化疗与ATRA治疗后白细胞升高再加化疗的疗效。两组患者CR后均给予2疗程DA方案巩固治疗。结果表明，患者的CR率和早期死亡率无显著性差异，但是2年复发率分别为6%和16%（p=0.04），2年无事件生存率分别为84%和77%（p=0.1），提示在APL治疗早期加用化疗药物可减少复发和不良反应。 5.ATRA与AS2O3联合: Gianni等研究表明：As2O3与ATRA两者协同促进分化作用，两药联合可增强各自诱导细胞分化凋亡的能力；两者没有交叉耐药性,反而可以促进相互之间的敏感性。ATRA与AS2O3联用与单用ATRA或AS2O3相比，获