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依据药物代谢的制剂设计 药物代谢的基本类型 药物代谢的一般规律 代表药物 21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松 地塞米松 异丙吡胺 总结 一、药物代谢的基本类型 氧化 还原 水解 结合 二、药物代谢的一般规律 消除方式： 1、不经代谢而直接以原型药物排出体外 2、被体内酶代谢后以代谢物的形式排出体外 二、药物代谢的一般规律 代谢反应： 1、Ⅰ相反应, 主要发生氧化、还原、水解等， 其催化酶为细胞色素P450酶。 2、Ⅱ相反应, 在此反应中药物或其代谢物与内源性的物质结合后排出体外, 催化Ⅱ相反应的酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、谷光甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶等。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 糖皮质激素作用广泛而复杂,可用于治疗慢性结肠炎,这类疾病通过普通口服给药治疗效果不佳,因为大量的药物在抵达结肠前已被吸收进入体循环,而通过体循环重新输送到结肠部位的量十分有限,药物进入体循环又易产生许多不良反应,包括类肾上腺皮质功能亢进、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症及骨质疏松等。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 近年来国外发展起来的靶向结肠释药系统有助于解决这一难题。该系统可将药物直接输送到结肠病灶部位,以增加病灶部位的药物浓度,达到局部治疗作用,降低其全身不良反应。 它包括：制成结肠可溶性胶囊、用多聚物包裹膜制成控释剂、制成可在结肠水解的前体药物(后简称前药)。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 前药本身并无药理活性,但可借助其理化、酶解与生物特性,在结肠特定部位使糖皮质激素游离释放出来,不仅增加了疗效,而且减轻了全身不良反应。 关于糖皮质激素结肠定位的前药,研究作者在国内还少见报道,在国外20世纪80年代开始,先后在糖皮质激素上连接过糖苷、糖苷酸、葡聚糖、氨基酸。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 1　糖苷前药 代表药物：21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松 (dexamethasone21-β-D-glucoside)。 2　糖苷酸前药 代表药物：β-D-葡萄糖苷酸-地塞米松(dexamethasone-β-D-glucuronide)。 3　葡聚糖前药 代表药物：葡聚糖地塞米松前体药物 4　多聚氨基酸前药 代表药物：多聚(L-天门冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 糖苷前药 21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。 许多哺乳动物大肠的微生物群能产生各种各样的具有水解糖苷能力的酶,可水解苦杏仁苷、苏铁苷这些植物糖苷,在大肠通过糖苷配基的释放而产生有毒物质。人们利用这一点将糖苷作为载体,把药物运到大肠。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松 该药能够把地塞米松选择性地传递到结肠,不仅是因为它在上消化道内吸收缓慢,而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 糖苷前药结肠定位的原理： 糖苷前药分子体积通常较大,比游离药更具亲水性,这一特点使其减少穿过生物膜的量,如果它在消化道上部不被消化酶裂解,则不易被吸收而直接转运到结肠,被微生物的糖苷酶水解,从而导致亲脂性游离药在结肠释放,在结肠部位发挥作用。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 动物体外水解实验 其在大鼠空肠,胃内容物中水解缓慢,回肠内容物中水解较慢,大肠内容物中迅速水解,而在豚鼠内容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最大。 体内药动学实验 在大鼠中,本载体能携带60%剂量的地塞米松到达盲肠,而在豚鼠中有20%~30%剂量的地塞米松到达盲肠。 药效实验 用低剂量前药能够减少不良反应但不降低疗效,优于在盲肠和结肠组织的局部给药。 结肠定位的糖皮质激素前体药物 综上 该药的确能把地塞米松转运到大肠,但研究还应扩展到其它动物模型,讨论其它因素(剂量水平,给药频率,药物剂型,进食的影响)对结肠定位的影响。 地塞米松 眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支,近二十年来备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的困难。通常情况下,预防和治疗眼部疾病使用最多的是滴眼液和眼膏,但都存在比较明显的缺陷。 以地塞米松（Dexamethasone,DXM）为模型药物,设计了一种新型眼用制剂——温度敏感型的DXM眼用在体（in situ）凝胶剂 地塞米松 研究者对材料的急性毒性、眼部刺激性、制剂的处方设计、质量评价进行了研究,并且初步探讨了